A hasnyálmirigyben található őssejtek

• Hipoglikémia

Eddig úgy vélték, hogy a hasnyálmirigy progenitorsejtek nem léteznek, és a legtöbb kutató lemondott a keresésükről. 2008 januárjában azonban a tanulmány eredményeit a Cell magazinban tették közzé, amelyben egyértelműen kimutatták, hogy a hasnyálmirigy szövetek olyan őssejteket tartalmaznak, amelyek képesek inzulintermelő béta sejtekre differenciálni. A vizsgálatot egereken végeztük, és ha az eredményeket az embereknél megerősítették, a leírt sejttípus a diabétesz kezelésének nélkülözhetetlen eszközévé válhat.

„A felnőtt őssejtek egyik legérdekesebb jellemzője, hogy szinte megkülönböztethetetlenek az embrionális hasnyálmirigy-prekurzor őssejtektől” - mondja Harry Heimberg a Vrije Universiteit (Belgium, Brüsszel). „Nem találtunk szignifikáns különbségeket az embrionális sejtektől a morfológiájukkal és a génexpresszió mintájával. A kultúrában pontosan ugyanúgy viselkednek, mint az olyan sejtek, amelyek az embriogenezisben inzulint termelő elemeket hoznak létre.

Az inzulin szükséges ahhoz, hogy a sejtek elnyeljék a vérben oldott cukrot - a test energia elsődleges forrását. A cukorbetegség bizonyos formáiban szenvedő betegeknél a béta-sejtek elégtelen inzulin előállítására való képtelensége miatt a vércukorszint emelkedik.

A korábbi vizsgálatok nem mutattak ki szöveti prekurzorokat a hasnyálmirigyben születés után. Úgy vélték, hogy maguk a béta sejtek kissé képesek megosztani, így feltöltve a populációt. "A többség abbahagyta a keresést, mivel ezek közül nagyon kevés, és rendkívül gyengén aktiválták őket."

Munkájában Heimberg és munkatársai az alábbi műveletet hajtották végre egy egér hasnyálmirigyén: kivágták a csatorna egy részét, amely eltávolítja az enzimeket a szervből, ami egy hét alatt körülbelül kétszer megnövekedett a béta sejtek számához. Az inzulin termelés is növekedett, jelezve az új béta-sejtek funkcionális aktivitását. Heimberg úgy véli, hogy a regeneratív folyamatot a sérülés után fellépő gyulladásos válasz ösztönzi.

Ezt követően kimutatták, hogy az új béta-sejtek differenciálódása függ a neurogenin-3 géntől (Neurogenin 3 (Ngn3)), amely kulcsszerepet játszik a hasnyálmirigy fejlődésében az embriogenezisben.

Meg kell vizsgálni, hogy az új adatok mennyire extrapolálhatók a cukorbetegségben szenvedő betegekre. Bár a cukorbetegséget őssejtekkel csak nagyon távoli jövőben lehet kezelni, a kutatás eredményei alapján további kutatások is megfogalmazhatók: meg kell vizsgálni, hogy lehetséges-e izolálni a béta-sejtek prekurzorait az emberi hasnyálmirigyből, és megőrizni őket a kultúrákban az átültetett betegeknek; és határozza meg, milyen növekedési tényezőkkel aktiválhatja saját hasnyálmirigy-őssejtjeit.

Őssejt-hasnyálmirigy - első sikerek

Dr. Hans Klevers (Hans Clevers), a Nabrecht Intézet (Hollandia) irányítása alatt dolgozó kutatók először izoláltak és emeltek őssejteket háromdimenziós kultúrában, amelyek kétféle sejtet különböztethetnek meg, amelyek a hasnyálmirigyet alkotják.

Dr. Klevers szerint ez az eredmény a csoport által kifejlesztett Wnt osztályjelző molekulák és Lgr5 fehérje által közvetített jelátviteli mechanizmusok aktiválásának módját tette lehetővé. Ezek a mechanizmusok, amelyek általában a felnőtt hasnyálmirigyben inaktívak, szükségesek a gyors növekedéshez és felosztáshoz képes felnőtt őssejtek kialakulásához.

A javasolt megközelítés lehetővé teszi a tenyésztési feltételek megváltoztatásával az őssejtek differenciálódásának irányítását két irányban, és nagy mennyiségű inzulintermelő béta-sejt és hasnyálmirigy-csatorna sejtek előállításához. A szerzők még a szövetek apró töredékeit is termelték, amit hasnyálmirigy organellának neveztek.

Klevers megjegyzi, hogy a munka még korai szakaszban van, és további kísérletekre van szükség az emberi sejtek kultúrájának megközelítésének alkalmazásához. Ugyanakkor a kapott eredmények nagyon ígéretesek.

Napjainkig a hasnyálmirigy betegségek kezelésének lehetőségei nagyon korlátozottak, beleértve a donoranyag hiányát és a transzplantált szerv nagy elutasításának nagy valószínűségét. Ezért, ha sikeres, a szerzők új horizontokat nyithatnak meg e létfontosságú szerv betegségeinek kezelésére.

Evgenia Ryabtseva
Portál "Örök Ifjúság" http://vechnayamolodost.ru az Európai Molekuláris Biológiai Szervezet (EMBO) anyagain:
Egerekből izolált hasnyálmirigy-őssejtek.

Olvassa el a témákkal kapcsolatos cikkeket:

Olvassa el:

Embrionális őssejtek - az öregség gyógyítása (3)

Az embrionális őssejtek legígéretesebb jellemzője, hogy képesek olyan sejteket előidézni, amelyek képesek differenciálódásra specializált sejtekké, amelyek alkalmasak a sejtterápiában való alkalmazásra.

Egy ingben született? Adj neki egy foltot a szívért!

Az amnion membrán - az embrió membrán, amely néha az ingekben született gyermekek testéhez tapad, az etikai, univerzális és meglehetősen hozzáférhető őssejtek másik forrása.

Most már képes lesz tanúsított cellás termékeket gyártani Oroszországban

A Gazeta.Ru tudósítója meglátogatta egy új laboratóriumi komplexumot a celluláris termékek előállításához és a szolgáltatások nyújtásához a regeneratív orvostudomány és az orvosi genetika területén.

Csöves csontok őssejtjei segítenek a szívizom infarktusban

Az egerekkel végzett kísérletek azt mutatták, hogy a cső alakú csont őssejtek bevezetése a szívizominfarktus zónájába hatékonyabb, mint a szív őssejtek bevezetése.

Az indukált pluripotens őssejtek új perspektívái

Az iPSC-kből nyert vaszkuláris endoteliális sejtek új lehetőségeket nyitnak meg az ateroszklerózis, a vese- és a pulmonalis elégtelenség és más betegségek kezelésében.

A sérült, beteg és régi izmok helyreállítják a Pax7-et

A Pax7 fehérje működésének megértése segít a műholdas sejtek lehető legaktívabbá tételében. Ez forradalmat eredményezhet az izomduzzanat kezelésében, és esetleg lehetővé teszi az izmok erősségének megőrzését az idős korban.

2009.03.12-én regisztrált elektronikus média

Regisztrációs bizonyítvány El FS 77-35618

Igazolták a hasnyálmirigy csontvelő őssejtekkel történő helyreállításának képességét

A Sidars-Sinai-i Maxine Dunitz Idegsebészeti Intézet kutatói azt találták, hogy a véredények növekedési génje növeli a hasnyálmirigy csontvelő őssejtekkel történő helyreállításának képességét az inzulinfüggő cukorbetegségben szenvedő laboratóriumi egerekben.

A PLoS ONE folyóiratban közzétett megállapítások új perspektívát jelentenek az inzulin-termelő sejtek regenerálódásának mechanizmusaira, és bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a diabéteszes beteg saját csontvelője később diabétesz kezelésére válhat.

A tudósok elkezdték kutatni a csontvelő őssejtek használatát a hasnyálmirigy regenerálására körülbelül 10 évvel ezelőtt. A hasnyálmirigyhez kapcsolódó számos gént vizsgáló, nemrégiben elvégzett tanulmányok, valamint a szervátültetéssel vagy a vérbe történő beadással kapcsolatos információk azt mutatták, hogy a csontvelő őssejtekkel történő kezelés gyógyíthatja vagy javíthatja a cukorbetegek állapotát, amit a kísérletek során megerősítettek. kísérleti egereken. De kevés volt ismert arról, hogy az őssejtek hogyan befolyásolják a béta sejteket, azaz inzulint termelő hasnyálmirigy sejtek, és nem volt teljesen megértve, hogyan járulhatunk hozzá a béta-sejtek folyamatos frissítéséhez és az inzulintermelés helyreállításához.

A Cedars-Sinai módosított csontvelő-őssejtek kutatói egy specifikus gén (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor vagy VEGF) expresszióját biztosítva helyreállították a hasnyálmirigyet, és az egerekben a hasnyálmirigy új béta sejteket termelt. A VEGF-módosított őssejtek elősegítették a szükséges erek növekedését, és támogatták az inzulin termeléssel kapcsolatos gének aktiválását. Egy másik génnel, PDX1-gyel módosított csontvelő őssejtek fontos szerepet játszottak a béta-sejtek fejlődésében és fenntartásában, ami a béta-sejtek ideiglenes, de instabil helyreállását biztosította.

„Tanulmányunk az első, amely megmutatja, hogy a VEGF a sérülés után elősegíti a revaszkularizációt és a hasnyálmirigy helyreállítását. Ez igazolja a csontvelő őssejtek inzulin-függő cukorbetegség kezelésére kifejlesztett csontvelő őssejtek használatának lehetséges klinikai előnyeit ”- mondta John S. Yiwu, a Cedars-Sinai-i idegsebészeti osztály professzora és alelnöke. a folyóiratban megjelent cikk szerzője.

A cukorbetegséget 9 egér közül 5-ben fordították meg, akik VEGF-módosított sejtek injekcióit kapták, majdnem a normális vércukorszintet a 6 hetes vizsgálati időszak fennmaradó részében tartottuk. A fennmaradó 4 egér túlélte és súlygyarapodott, ami arra utal, hogy a kezelés pozitív eredményt adott, még akkor is, ha nem biztosította a betegség teljes megfordulását. A laboratóriumi vizsgálatok később megerősítették, hogy a genetikailag módosított sejtek túlélték és nőttek a hasnyálmirigyben, elősegítve a vérerek és béta sejtek rendszerének kialakulását.

Jogi nyilatkozat: a MedNovelty.ru szerkesztői nem szándékoznak az olvasóknak orvosi jellegű tanácsokat vagy ajánlásokat adni. Kérjük, ne feledje, hogy csak egy orvos képezhet szakmai véleményt, és szakértői tanácsot ad a betegség kezelésére vonatkozóan. A szerkesztői anyagok tartalma leggyakrabban a kutatáson alapul, amelynek eredményei vagy végtermékei a szabályozó hatóságok által a hiányosságok miatt nem hagyhatók jóvá. Az oldal tartalmazhat 12+, 16+, 18+ anyagot

Közlemények

Kiderül, hogy a szívbetegségek és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázata a baglyokban magasabb, mint a larkokban.

Az új tanulmány eredményei megjelentek a Journal of Clinical Endocrinology-ban. Anyagcserét.

A zsírokban és szénhidrátokban gazdag élelmiszerek különösen erősen befolyásolják az agy jutalmazási rendszerét.

Az elhízás és az elhízás kíséretében világszerte megfigyelhetőek.

1999-ben a tudósok először három esetet ismertettek a növekedési hormon hiányában szenvedő gyermekek esetében. Meglepő módon a vizsgálatok azt mutatták, hogy növekedési hormonszintje magasabb volt, mint az általános populációban.

A hazai betegek számára a cukorbetegség kezelésére egyedülálló sejtes technológiát mutatnak be, amely lehetővé teszi számukra, hogy hagyják abba a szokásos inzulin felvételeket.

A londoni King's College és a svédországi Lund Egyetem kutatói megmagyarázhatták, hogy az állatkísérletekben dolgozó cukorbetegség-gyógyszerek nem annyira sikeresek.

Az Instagram-képeket naponta közzéteszik az instagram-felhasználók. Mindketten kitűnő ízüket mutatják, arra kényszerítve a barátokat, hogy lenyeljék a nyálát a finom gofri vagy csirkecomb megjelenéséből, és versenyeznek a fényes színes macaroons okos stílusában.

A New York-i Egyetem Cleveland Klinikájának és Orvostudományi Karának tudósai megállapították, hogy az elhízás 47% -kal csökkenti az életet, mint a dohányzás.

A legtöbb ember a reggeli rohanásban csak elfelejtette megnyitni a függönyöket.

Egy új tanulmány kimutatta, hogy a magas cukor- és koleszterinszintű táplálékkal táplált metabolikus szindrómás patkányok, valamint a kék kukorica kivonat mellett szisztolés nyomás, a jó koleszterinszint (nagy sűrűségű lipoprotein) és a trigliceridek szignifikáns javulását mutatják.

Az „egészséges elhízás” kifejezés az elmúlt 15 évben jelent meg, és a közelmúltban csak a tudósok érdekeltek a létezésében.

A változatlan igazság soknak ismerős: mi vagyunk, amit eszünk. Természetesen nem fogunk narancssárga gyökérzöldségré válni, amikor sárgarépát eszünk. Magától értetődik, hogy a sárgarépa fogyasztása eltérő módon befolyásolja fejlődésünket, mint a pamut cukorka fogyasztása.

A csúszás egészségügyi problémákhoz vezet, és ezek a problémák még rövidíthetik a várható élettartamot. Ez az elhízásról, a cukorbetegségről és a szívbetegségekről szól.

A gabonafélék előnyei régóta ismertek. Korábbi vizsgálatok kimutatták pozitív hatásukat a koleszterin és a vércukorszintre, ezáltal csökkentve a szívbetegségek kockázatát. Szintén a teljes kiőrlésű gabonafélék növelték a telítettség érzését, segítve a harcot az extra fontok ellen.

Az élelmiszer mindent meghatároz. Van egy közmondás: mi vagyunk, amit eszünk. A tudósok azt állítják, hogy alvásunk is attól függ, hogy mit eszünk.

A norvég intézet munkatársai bizonyították, hogy a tesztoszteronnal való kapcsolat a térben képes navigálni. Kiderült, hogy a férfiak sokkal jobbak, mint a nők. Ennek oka a nemek hormonális háttere.

A Colorado Egyetem szakértői bíznak abban, hogy a megjelenő rajzfilmek népszerű karakterei hozzájárulnak az elhízás kialakulásához.

Az elmúlt 40 évben a gyümölcsökből és zöldségekből származó egyszerű szénhidrát-fruktózt csak az amerikai étrendhez adták. A magas fruktózkukorica szirup hozzáadásával számos üdítőitalhoz és süteményhez a fruktóz az amerikai kalóriabevitel mintegy 10% -át teszi ki.

Az Oklahoma Medical Research Foundation kutatói pontosan azonosították a zsírszövetben a hegesedési folyamatot kiváltó sejtet. Az eredmények jobban megértik az elhízással járó biológiai folyamatot, és diabéteszhez vezethetnek.

Hasnyálmirigy-őssejtek

a szarlatánok és a csalók, mint a Zakharov, cukorbetegség kezelésére kínálnak őssejteket. régóta megállapították, hogy az őssejtek bevezetése nagyon gyakran rákot okoz!

a médiában megvitatják a híres művészek halálának okát.
a közelmúltban a médiában közzétették, hogy Mihail Zadornov és Dmitrij Hvorostovszkij ugyanazon okból halálos betegséget szerezhet. állítólag a művészek valamiféle őssejtből álló „ifjúsági injekciót” igénybe vehettek volna. Ezt a következtetést olyan szakértők értették el, akik észrevették, hogy röviddel a halál előtt a fenti csillagok sokkal fiatalabbnak tűntek, mint az évük. 2011-ben egy magánklinikai nővér adott interjút, amelyben kijelentette, hogy megbízhatóan tudja, hogy Alexander Abdulov ilyen típusú kezelést igényel. Sőt, látva a pozitív dinamikát, barátait hozta az intézményhez, különösen Oleg Yankovsky. így is zadornov és Khvorostovsky is igénybe "ifjúsági injekciók"?

Az „érvek és tények” közzététele szerint ennek a csodálatos fiatalítóeszköznek a nyoma nyomon követhető más mozi és popsztárok halálában is: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina és Friske. A művészek hirtelen elpusztulását a következőképpen magyarázzák: mindannyian részt vehetnek az embrionális őssejtek kezelésében, amelyek a kutatás szerint egyes esetekben ellenkező hatást eredményeznek. A tudományos folyóirat „őssejtek és transzlációs gyógyászat” című cikke szerint ez a fajta fiatalítás néha helyrehozhatatlan kárt okoz az emberi testnek.

azonban nem lehet azt állítani, hogy az őssejt-kezelés a népi kedvencek halálát okozza, mivel ennek a ténynek nincs vitathatatlan bizonyítéka. de vannak közvetett tippek, hogy ez pontosan így van, mondja a népszerű kiadvány szerzője. „Bizonyos esetekben ezek a sejtek megakadályozzák a rák kialakulását, másokban hozzájárulnak: a mesenchymális őssejt degenerálódhat úgynevezett rákos őssejtekké, ami tumor. emellett általában a rosszindulatú és tartós.

Az utolsó tulajdonság az őssejtek egyik fő tulajdonsága. és ezek nagyon hasonlítanak a rákos sejtekre, ”mondja egy„ Ráksejtek, rákos őssejtek és mesenchymális őssejtek: ezek hatása a rák fejlődésére ”című cikkben. Azt állítják, hogy számos csillag, aki kihasználta az „ifjúsági injekciókat”, elkerülte a halált. Például a Sophia Rotaru és az Lion Leschenko szerepel. ez azt mutatja: szinte lehetetlen kitalálni, hogy az őssejtterápia alkalmas-e egy adott személyre. ez, amint azt a sajtó jelentette, hasonló a "gyűszűk játékához".

A PANCRUS GÖRÖB β-CELLS ALKALMAZÁSA DIABETES MELLITUSESBAN A "Orvostudomány és egészségügy" szakterület tudományos cikkének szövege

Az orvosi és a közegészségügyi tudományos cikk összefoglalása, tudományos munkája szerzője S. Pellegrini, V. Sordi, Piemonti L..

A cukorbetegségben szenvedő betegek a hasnyálmirigy B-sejtek pusztulását vagy hiányát szenvedik, és a betegség gyógyításának egyetlen módja a funkcionálisan teljes inzulint termelő sejtekkel való helyettesítése. A sikeres antiglikémiás hatékonyság és a másodlagos komplikációk csökkent kockázata ellenére a hasnyálmirigy-szigetsejtek vagy a hasnyálmirigy transzplantációja emberben bonyolítja az élethosszig tartó immunszuppresszió fenntartásának szükségességét, valamint a szervadományozók számának csökkenését. Ebben a cikkben áttekintést adtunk a glükóz-érzékeny inzulintermelő sejtek átültetésére alkalmas korlátlan források megtalálására irányuló jelenlegi megközelítésekről. Közelebbről megvitatjuk a b-sejtek proliferációjának mechanizmusait és / vagy in vivo neogenesisét, a xenogén hasnyálmirigy-szigetek használatának nehézségeit, valamint az embrionális és indukált polipotens őssejtek differenciálódásának területén elért előrehaladást (a legígéretesebb és legjelentősebb forrása). -sejteketsem).

Kapcsolódó témák az orvosi és egészségügyi kutatásban, a tudományos munka szerzője - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

β-sejt transzplantáció cukorbetegségben

A cukorbetegségben szenvedő betegek a hasnyálmirigy sejtek megsemmisülését vagy funkciójuk fokozatos romlását okozzák. Tehát az ép sejten belüli populáció transzplantációja nem lehetséges. Nyilvánvaló, hogy fennáll a fokozott immunszuppresszió lehetősége Korlátlan forrás a glükóz-érzékeny inzulin szekretáló sejtek számára. In vivo, különösen a sejten belüli proliferáció és / vagy neogenezis komplex aspektusai in vivo, valamint a sejtek legígéretesebb és relevánsabb forrásai.

A „A hasnyálmirigy β-sejtjeinek cukorbetegségben történő cseréje” témakörben végzett tudományos munka szövege

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

Hasnyálmirigy p-sejtek helyettesítése cukorbetegségben

1.2Pellegrini S., Sordi V., Piedmonti L.

Diabéteszkutató Intézet, San Raffaele Kórház, Milánó, Olaszország

2 Insubria Egyetem, Varese, Olaszország

A cukorbetegségben szenvedő betegek a hasnyálmirigy B-sejtek pusztulását vagy hiányát szenvedik, és a betegség gyógyításának egyetlen módja a funkcionálisan teljes inzulint termelő sejtekkel való helyettesítése. A sikeres antiglikémiás hatékonyság és a másodlagos komplikációk csökkent kockázata ellenére a hasnyálmirigy-szigetsejtek vagy a hasnyálmirigy transzplantációja emberben bonyolítja az élethosszig tartó immunszuppresszió fenntartásának szükségességét, valamint a szervadományozók számának csökkenését. Ebben a cikkben áttekintést adtunk a glükóz-érzékeny inzulintermelő sejtek átültetésére alkalmas korlátlan források megtalálására irányuló jelenlegi megközelítésekről. Közelebbről megvitatjuk a b-sejtek proliferációjának mechanizmusait és / vagy in vivo neogenesisét, a xenogén hasnyálmirigy-szigetek használatának nehézségeit, valamint az embrionális és indukált polipotens őssejtek differenciálódásának területén elért előrehaladást (a legígéretesebb és legjelentősebb forrása). -sejteketsem).

Kulcsszavak: cukorbetegség; hasnyálmirigy B-sejtek; elterjedése; őssejteket

v-sejt transzplantáció cukorbetegségben

1,2Pellegrini S., Sordi V., Piemonti L.

Diabéteszkutató Intézet, Ospidale San Raffaele, Milánó, Olaszország 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Olaszország

A cukorbetegségben szenvedő betegek a hasnyálmirigy sejtek megsemmisülését vagy funkciójuk fokozatos romlását okozzák. Tehát az ép sejten belüli populáció transzplantációja nem lehetséges. Nyilvánvaló, hogy fennáll a fokozott immunszuppresszió lehetősége Korlátlan forrás a glükóz-érzékeny inzulin szekretáló sejtek számára. In vivo, különösen a sejten belüli proliferáció és / vagy neogenezis komplex aspektusai in vivo, valamint a sejtek legígéretesebb és relevánsabb forrásai.

Kulcsszavak: diabetes mellirus, hasnyálmirigy-sejtek, proliferáció; őssejteket

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint 2012-ben mintegy 347 millió ember szenvedett cukorbetegségben (DM). Az előrejelzések szerint ez a szám 2030-ra 552 millióra emelkedik [1]. Ebbe a számba tartoznak az 1. típusú cukorbetegek és a 2. típusú (1. típusú cukorbetegség, 2-es típusú cukorbetegség) betegek, akiknek a részesedése a cukorbetegek számának 10% -a és 90% -a [2]. A T1DM-et és a T2DM-et inzulinhiány jellemzi, ami hiperglikémiát okoz, ami viszont súlyos egészségügyi problémákhoz vezethet, beleértve a ketoacidózist, a veseelégtelenséget, a szív-érrendszeri betegségeket, a neuropathiát és a vakságot. A T1D egy olyan krónikus betegség, amelyben az inzulint termelő hasnyálmirigy B-sejtek elpusztulnak az autoimmun folyamatok eredményeként. Általában ez a betegség 30 év alatti személyeknél fordul elő. Másrészt a T2D-t a

főleg az inzulinrezisztencia jelenléte miatt, és a legtöbb esetben elhízással jár, és öregkorban jelentkezik. A hiperglikémia kezelésének fő módszerei az 1. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél és egyes 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél exogén inzulin beadása és a vércukorszint rendszeres ellenőrzése. Ennek ellenére az inzulinterápia nem teszi lehetővé a vér glükózszintjének normális fiziológiai szabályozásának újraindítását és a veszélyes hipoglikémiás állapotok és a hosszú távú szövődmények kockázatának helyreállítását, annak ellenére, hogy képes megmenteni a beteg életét. Az utóbbi években az új technológiák alkalmazásának köszönhetően előrehaladás történt olyan terápiák fejlesztésében, mint a lassú felszabadulású inzulin vagy inzulinpumpák (szivattyúk), amelyek jelentősen javították a cukorbetegek vércukorszintjének és életminőségének ellenőrzését. Ezek a módszerek azonban nem teszik lehetővé

Célszerű gyógyítani ezt a betegséget [4]. A cukorbetegség kezelésének egyetlen módja az, hogy létrehozzunk egy új B-sejtforrást, amely két kulcsfontosságú funkciót képes elvégezni: a vércukorszint és a glükózfüggő inzulinszekréció értékelése.

Néhány sejt cseréje egy másik cellával

Egy felnőtt allogén sejtjei

Jelenleg az egyetlen lehetséges módja az 1. típusú cukorbetegségben szenvedő betegek gyógyításának a hasnyálmirigy- vagy hasnyálmirigy-szigetek átültetésére. A teljes hasnyálmirigy-szerv átültetése nagyon hatékony módja a vércukorszintek hosszú távú fiziológiai kontrolljának elérésére és fenntartására. A sebészeti beavatkozás elvégzéséhez kapcsolódó különféle kockázatok miatt azonban ezt a módszert ritkán alkalmazzák a cukorbetegség kezelésére [5]. Ezzel ellentétben a hasnyálmirigy-szigetek transzplantációja minimális invazív sebészeti beavatkozást igényel, mivel a röntgensugár-szabályozás alatt végzett perkután beavatkozás részeként végezzük el, és a szigete-tartalmú gyógyszert a portál vénáján keresztül a fogadó májjába adagoljuk [6]. Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg működésében lévő transzplantáció kiküszöböli a hipoglikémiás epizódokat, korrigálja a glikált hemoglobin szintjét (HbA1c), csökkenti vagy teljesen megszünteti a betegséggel járó másodlagos szövődmények kockázatát, és a legoptimálisabb esetekben lehetővé teszi az inzulin függetlenségének elérését [7]. A hasnyálmirigy-szigetek sejtjeinek átültetésére szolgáló eljárás eredményeit és biztonságát folyamatosan javítják. A Collaborative Islet Transplant Registry (CITR) [7] adatai szerint az inzulin-függetlenség mutatója

3 évvel a transzplantáció után folyamatosan javul. A korai szakaszban (1999–2002) 27% volt, majd a középső szakaszban (2003–2006) - 37%, az utóbbi években (2007–2010) - 44%. Emellett öt független központ (Edmonton, Minnesota, Genf, Milánó és Lille) számolt be az inzulin-függetlenség mutatóinak eléréséért 5 évvel a műtét után, ami meghaladja az 50% -ot [8], ami gyakorlatilag megfelel az egész hasnyálmirigy átültetésével elért eredményeknek. a Nemzetközi Pancreasátültetés-nyilvántartás szerint. Jelenleg számos országban, köztük Kanadában, az Egyesült Királyságban, Svédországban és a skandináv országokban, Svájcban és Ausztráliában a hasnyálmirigy-szigetsejtek transzplantációja teljesen átkerült a vizsgált technológiák kategóriájából a klinikai gyakorlatba. A hasnyálmirigy sejt transzplantációs eljárás azonban jelenleg van

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

A léziók nem tekinthetők szabványos beavatkozásnak két fő probléma miatt: az élethosszig tartó immunszuppresszió szükségessége (számos nemkívánatos mellékhatással együtt) és a megmaradt szívműködésű donorokból származó, a hasnyálmirigy gyűjtésére való képesség hiánya. Ez utóbbi az egyetlen lehetséges klinikai alkalmazásra alkalmas hasnyálmirigy-szigetsejt forrás. Emiatt a hasnyálmirigy-szigetsejtek transzplantációját csak azoknál a betegeknél végezzük, akik cukorbetegek szenvednek, akiknél a gondosan kontrollált inzulinterápia ellenére megmagyarázhatatlan metabolikus instabilitás alakul ki, melyet a visszatérő hipoglikémiás epizódok komplikálnak [9]. Ilyen esetekben különleges szükség van új stratégiák kidolgozására a hasnyálmirigy endokrin funkciójának helyreállítására a diabéteszben szenvedő betegeknél. Ebben a cikkben a jelenleg intenzíven vizsgált orvosi megközelítések közül sokat megvitatnak, különösen a B-sejtek proliferációját / regenerálódását, az embrionális vagy polipotens őssejtek xenotranszplantációját és differenciálását (1. ábra).

A sejtek felnőttekben történő automatikus transzplantációja (sejtproliferáció vagy transzdifferenciálás in vivo / ex vivo)

A vér, a bőr vagy a belek ellenére, amelyek szöveteit viszonylag magas a sejtváltozás aránya, a hasnyálmirigy-szigetek B-sejtjei inaktív sejtpopuláció, míg egyéves egerekben ezeknek a sejteknek a proliferációs sebessége 0,1-0,3% / nap [ 10]. Azonban a legújabb vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a b-sejt tömeg dinamikus szabályozás alatt áll, és a tényleges sejttömeg meghatározza a replikáció és az apoptózis közötti kapcsolatot [11, 12]. Emberben a B-sejtek medencéjének természetes terjeszkedése az újszülött időszakban történik, fokozatosan elhalványulva a korai gyermekkorban [13]; Felnőtteknél fokozott B-sejtes replikáció léphet fel bizonyos fiziológiai és kóros állapotokban, mint például a terhesség [14], vagy az elhízás által okozott inzulinrezisztencia kialakulása [15]. Így diabéteszes betegeknél speciális gyógyszerek segítségével növelhetjük a B-sejtek számát az ex vivo transzplantáció céljára, és az in vivo endogén sejtszaporodást is stimulálhatjuk a B-sejtek mennyiségének növelésére. Tény, hogy a T1DM-ben szenvedő betegeknél a B-sejtek regenerálódását mind a diagnózis [16], mind a betegség kimutatása után néhány éven belül figyelték meg [17, 18]. Y. Dor és mtsai. az egerekben megfigyelt sejtvonalakkal végzett vizsgálatban a b-sejtek mitotikus indexének jelentős növekedését figyelték meg a hasnyálmirigy enyhe trauma után.

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

P-sejtek cseréje nem-in-sejtekkel

Hasnyálmirigy-őssejtek

A sejtekben a sejtek helyettesítése

Duktális vagy a-sejtek

Szigetek (emberi vagy xenogén)

A transzplantációra alkalmas B-sejtek

Embrionális őssejtek

A sejtek számának növekedése (in vivo / ex vivo)

Indukált poli-potenciális őssejtek

p-sejtek # a-cells # A csatornák sejtjei Az őssejtekről p.zh. Embrionális őssejtek iPS sejtek. 1. Kísérleti megközelítések a cukorbitett kezelésére, amelynek célja a p-sejtek számának növelése a beteg testében.

Egy szerv [19] 70% -a vagy a B-sejtek szelektív genetikai ablációja [20]. A sejtciklus szabályozásában részt vevő különböző molekulák, például a cdks és a ciklinek transzfekciója a rágcsálók és az emberek hasnyálmirigy-szigetein ex vivo körülmények között a b-sejtek replikációs sebességének növekedéséhez vezet [21, 22], de ezeknek a molekuláknak a hosszú távú expressziója is növeli a kockázatot onkogenezis. Biztonságosabb lehetőség, hogy különböző növekedési faktorokat adjunk a sejttenyészethez, mint például a növekedési hormon (GH), a glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) vagy a hepatocita növekedési faktor (HGF), amelyekről ismert, hogy képesek a replikációs sebesség növelésére. rágcsálósejtek [23]; de sajnos a proliferáció növekedése a b-sejtek fő tulajdonságainak elvesztésével jár, mint például a Pdx-1 vagy inzulin expressziójának képessége [24]. A GLP-1-et kapó betegek részvételével végzett előzetes klinikai hatékonysági vizsgálatok eredményei szerint a hosszú hatású GLP-1 analógokkal (exenatid vagy liraglutid) végzett in vivo terápia stimulálhatja a B-sejtek replikációját a betegekben 2. típusú cukorbetegségben szenved [23, 25]. Mindazonáltal hosszú távú eredményeket kell elérni, bizonyítva, hogy ilyen pozitív hatás van a betegekben.

A közelmúltban azt is kimutatták, hogy a B-sejtek proliferációját egy új, a májban és a zsírszövetben kifejezett béta-tatropin hormon befolyásolja. A béta-sejtek átmeneti expressziója a májban a b-sejtek jelentős proliferációját, a b-sejt-tömeg növekedését és a glükóz toleranciát növeli [26]. A betatropin egerekben és emberekben kifejtett hatásmechanizmusát még nem vizsgálták, de ennek a hormonnak a használata nagy jelentőséggel bír.

A b-sejtek proliferációját befolyásoló lehetőségek körében a génterápiát is megpróbáltuk megfordítani a b-sejtek életképességének meghosszabbítására képes gének behelyezését. Az elmúlt 30 évben egész sor rágcsáló sejtvonalat fejlesztettek ki [27, 28], és számos kísérletet tettek a hasnyálmirigy különböző részeiből származó humán B sejtvonalak létrehozására, de ezek a sejtek rendkívül gyengék voltak az inzulin előállítása során, vagy ez a képesség korlátozott volt a sejtvonal több folyosója [29, 30]. 2005-ben M. No. gshYta et al. [31] arról számolt be, hogy egy működőképes humán NAKT-15 b-sejtvonal sikeresen létrejött, amely hosszú távon lehetővé tette a cukorbetegség sejtterápiáját, de 2005 óta új

a sejtvonal használatáról szóló kommunikáció nem jelent meg. 2011-ben egy másik humán b-sejtvonalat fejlesztettek ki [32] a módosított hasnyálmirigy-embrionális sejtekből, egy SVVLTLT-t expresszáló lentivirális vektorral egy inzulin promoter irányítása alatt. Az SCID egerek beültetése után megjelenő inzulinomákat ezután egy humán telomeráz reverz transzkriptázt expresszáló lentivírus vektorral transzformáltuk és ismét beültettük más SCID egerekbe, hogy tovább fokozzák a B-sejtek proliferációját. Egy másik sejtvonalat, az EndoC-VS-t, amely képes inzulint választani a glükózstimulációra válaszul, szintén leírták. Ez a sejtvonal legalább 80 átjárónál stabil volt, és számos B-sejt-specifikus markert expresszált, ugyanakkor nem mutatott ki más hasnyálmirigy sejttípusok jelentős mértékű markereire. Figyelembe véve a klinikai használat kérdését, azt kell mondani, hogy egy második generációs humán B sejtvonalat fejlesztenek ki reverzibilis sejt „halhatatlanság” technikák alkalmazásával, ami megakadályozza a kockázatot, amely a sejtekkel, amelyek masszívan kezeltek onkogenezissel potenciálisan összefüggő génekkel.

Egy másik teljesen más nézőpont az a feltételezés, hogy olyan körülmények között, mint a terhesség vagy az elhízás, a B-sejtek számának növekedéséért felelős mechanizmus a neogenezis, nem a proliferáció. Ezt a feltevést alátámasztja a humán hasnyálmirigy közelmúltbeli boncolása a terhesség alatt vagy után: Butler AE et al. [33] megfigyelte az új kis szigetek számának növekedését, de nem a B-sejtek replikációjának növekedését, a szigetek méretének növekedését, vagy az apoptózis súlyosságának megváltozását. A szerzők szintén megfigyelték az inzulin-pozitív sejtek számának növekedését a csatornákban, ami azt jelzi, hogy a légcsatorna-sejtek bizonyos körülmények között B-sejtekre képesek differenciálódni, vagy hogy a hasnyálmirigy-őssejtek a hasnyálmirigy-csatornákban találhatók. A korábbi vizsgálatokban a hasnyálmirigy-őssejteknek tekintett sejteket is exokrin sejtek és endokrin szigetek között helyeztük el, ami jelzi ezeknek a sejteknek a hasnyálmirigyben való széles körű eloszlását, valamint a pontos leírás hiányát [34]. Azok a kísérletek, amelyekben a hasnyálmirigy tömegének 90% -ánál patkányokat reszponáltak, kimutatták, hogy a felnőttek kifejezetten regeneráló képessége van [19, 35]. Ugyanakkor egy közelmúltbeli tanulmányban kimutatták, hogy ez a fajta regeneráció összhangban van a differenciálódási-differenciálódási paradigmával, amely szerint a hasnyálmirigy-csatornák érett sejtjei a progenitorsejtek állapotához hasonló állapotban különböznek, majd

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

Ezek reagálnak a hasnyálmirigy sejtek bármilyen típusával, beleértve a B-sejteket [36]. Ebben a tanulmányban a szerzők a tárolt B-sejtek fokozott proliferációs sebességét is megfigyelték. Következésképpen a replikáció és a neogenezis nem kölcsönösen kizáró folyamatok, és hozzájárulnak a b-sejt-medence kívánt tömegének fenntartásához a születés után. Mindazonáltal, az egyén fajától és életkorától függően, ezeknek a mechanizmusoknak mindegyikének eltérő mértékű jelentősége lehet [37].

Megvizsgáltuk az a-sejtek inzulintermelő sejtek kialakulásának lehetséges forrását, mivel a cukorbetegeknél ezek a sejtek megmaradnak [38], és a b-sejtekkel együtt a szigetek leggyakoribb endokrin sejtjei. Collombat, R. és mtsai. A közelmúltban megállapították, hogy a Pax4 ektopikus expressziója képes felgyorsítani az érett a-sejtek b-sejtekké történő átalakulását, lehetővé téve számukra, hogy kémiailag indukált cukorbetegséget gyógyítsanak egerekben [39]. Emellett F Thorel et al. továbbá megerősítette az a-sejtek azon képességét, hogy differenciálódjanak, mivel a kísérletekben a diftéria toxint használó b-sejtek szelektív ablációját alkalmazó kísérletekben a szerzők megfigyelték az a-sejtek spontán átalakulását új működő b-sejtekké [40]. Ilyen lehetőség jelenléte emberben nem állapítható meg, és a kémiailag indukált cukorbetegséggel végzett kísérletek eredményei az alsó főemlősökben nem tárták fel a B-sejtek regenerálódásának képességét [41].

Xenogén csírasejtek vagy felnőttek

A cukorbetegségben a transzplantációs terápiához szükséges nagyszámú sziget szigetének egyik legnyilvánvalóbb módja a más fajokból származó Langerhans-szigetek használata. Ezen a területen a legtöbb kísérlet a sertés hasnyálmirigy-szigeteinek használatára irányult, különböző okok miatt: 1) a sertéshús melléktermékét képező sertés hasnyálmirigyet sok évvel a rekombináns humán inzulin kifejlesztése előtt használtuk fel. exogén forrás az inzulinra; 2) a sertés hasnyálmirigyei szabályozzák a glükóz szintjét ugyanolyan élettani tartományban, mint az embereknél; 3) olyan technológiák alkalmazásával, amelyek hasonlóak az emberekhez a szigetsejtek izolálásához, a sertés-szigeteki sejtek megszerzésében nagy termelékenység érhető el, és 4) a sertések alkalmasak genetikai módosításra, hogy hasnyálmirigy-szigetüket jobban alkalmassá tegyék a humán transzplantációra [42]. Mindazonáltal a sertés-szigeteki sejtek széles körű alkalmazását emberben két fő probléma korlátozza. Az első a szuper-akut immunológiai kilökődési reakció kialakulásának kockázata, mivel az emberek természetesen képződött antitestek, amelyek a galaktóz-alfa-1,3-galaktóz (Gal) szachariddal reagáltatva expresszálódnak.

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

az alacsonyabb emlős sejteken, de nem humán vagy majom sejteken expresszálva [43], és a Gal antigének elleni antitestek a komplement rendszer majdnem azonnal aktiválódnak, majd a graft megsemmisülnek. A második a zoonózis kockázata, mivel a sertés endogén retrovírus génszekvenciái (PERV) in vitro különböző emlős sejtek fertőzését okozhatják [44, 45], és ezek a szekvenciák xenotranszplantáció után aktiválódhatnak [46]. A túl akut immunológiai kilökődési reakcióval kapcsolatos probléma kiküszöbölésére számos transzgenikus sertést, köztük Gal knockout [47] sertéseket, transzgenikus sertéseket hoztunk létre a humán hasnyálmirigy-szigetsejtekben, amelyek szabályozzák a komplement rendszert (hCD46) [48], sertéseket. a LEA29Y transzgenikus expressziójával (a T-sejt-kostimuláció CTLA-4Ig inhibitora nagy affinitású variánsával) sertés inzulin gén szabályozása alatt [49]. Annak ellenére, hogy a kapott eredmények biztatóak [50], nyilvánvaló, hogy a xenotranszplantációhoz erős immunszuppressziós kezelésre van szükség [51]. Egy másik, jelenleg tanulmányozott stratégia a sertéssejtek immunogenitásának megoldására a szigetsejtek mikrokapszulázása: a sejteket biokompatibilis membránnal fedik (leggyakrabban a bárium-alginát), és a molekulatömeg változása miatt a kapszuláris anyag hatására a sejtek rejtve maradhatnak a gazdaszervezet immunrendszer hatásaiból. 2000-ben Rayat GR és mtsai. kimutatta, hogy az in vitro kapszulázás védi az újszülött sertések szigetsejtjeit a humán antitestek és a komplement rendszer citotoxikus hatásaitól, valamint megszünteti az athiás egerek cukorbetegségét [52]. Az alsó főemlősöket [53] és humán alanyokat vizsgáló vizsgálatokat [54] végeztek, amelyekben nem végeztek exogén immunszuppresszív terápiát. Annak ellenére, hogy ígéretes eredményeket értek el a kapszulázott sertés-szigetsejtek használatával, amelyek funkcionális kapacitásukat 6 hónapig [53] vagy annál több [55] megtartják, nem világos, hogy hosszú távon megtartják-e életképességüket és működésüket. Lehetetlen elkerülni a sertések endogén retrovírusfertőzésének átadását a szervek és szövetek átültetése során, mivel a kódoló szekvenciák és a víruselemek különböző számban vannak jelen minden sertéssejt magjában [56]. A kapott adatok azonban azt mutatják, hogy ezek a vírusok nem jelentenek komoly veszélyt azok számára, akik érintkezésbe kerülnek a pácienssel (például rokonok, orvosi személyzet). Más, ezt a problémát vizsgáló vizsgálatokban a PERV-eknek az említett vírusokra érzékeny humán sejtekbe történő in vitro átvitelének jeleit nem észlelték [57, 58], és a retrovírus fertőzés jeleit nem találták a korábban kapott betegeknél.

Kezelés sertésszövetekkel [58, 59]. Ezek a vizsgálatok csökkentik ezeknek a problémáknak a jelentőségét, azonban a PERV transzplantációban részesülőknek való tényleges kockázatának pontos meghatározásához más preklinikai vizsgálatokra és in vivo tapasztalatokra van szükség. Tehát a közelmúltban ígéretes eredményeket kaptunk a túlélési idő növelése és a transzplantált sertés szigetsejtek biztonságának növelése tekintetében, azonban számos megoldatlan probléma maradt fenn, mint például egy optimális transzgenikus donor disznó létrehozása, immunszuppresszív gyógyszerek kiválasztása, szigetecskék kapszulázása és a zoonózis elkerülése..

B-sejtek cseréje más nem B-sejtekkel

Az embrionális őssejtek differenciálása

Jelenleg az őssejt-differenciálási technika számos lehetőséget kínál a sejtek terápiájának kezelésére, mint például az SDS-ek, amelyeket az egyik típusú sejt megsértése okoz. Számos típusú őssejtet vizsgáltak [34], de az embrionális őssejteket (ESC-k) a legígéretesebbnek tekintik, mivel szinte korlátlan proliferációs kapacitással rendelkeznek, és szinte bármilyen szomatikus sejtekké válhatnak. A B-sejtekben a hESC-k differenciálódásának első kísérletei a szelekció előnye és a spontán inzulint [60] vagy a nestin [61] spontán expresszálódó sejtek későbbi növekedése volt, de a kapott inzulin mennyisége nagyon kicsi. Jelentős előrelépést tett a Baetge-csoport, amely egy differenciálódási protokoll kifejlesztése céljából olyan jeleket vizsgált, amelyek ösztönzik a fejlődést, és in vivo képesek hasnyálmirigy-szervogenezist kiváltani, ami végül lehetővé tette volna, hogy az első határozott endodermális sejteket humán ESC-kből nyerjék [62]. majd az inzulint termelő sejteket [63]. A hasnyálmirigy-képződés minden egyes stádiumának megfelelő ötlépéses differenciálási protokoll alkalmazásával a szerzők körülbelül 7% -ban inzulin inzulin termelésére képes sejtek kialakulását sikerült elérni. Később a másik két kutatócsoport különböző sejtkultúra-körülményeket alkalmazva megerősítette az adatokat, hogy az ESC-k inzulintermelő sejtekké képesek differenciálódni, bár kevésbé hatékonyak [64-66]. Később Baetge és munkatársai javították az eredményeiket az in vitro differenciálási protokoll optimalizálásával és az ESC-ből származó hasnyálmirigy sejtek egerekbe történő átültetésével, hogy három hónap után in vivo az implantált sejtek érett endokrin sejtekké váljanak, amelyek képesek szabályozni a szinteket

vércukorszint a diabétesz korábbi kísérleti indukciója után [67]. Ugyanez a kutatócsoport, a CyT49 ESC-vonal differenciálási protokolljának további optimalizálása révén nemrégiben kidolgozott egy skálázható és szabványosított rendszert a funkcionálisan teljes progenitor sejtek megszerzésére az emberi ESC-kből [68], ami szintén nagy lépés volt a klinikai megvalósítás felé. A jelentős előrelépés ellenére a három fő probléma korlátozza az ESC-kből származó inzulint termelő sejtek alkalmazhatóságát. Először is, mivel ezek a sejtek polipotensek, az in vivo differenciálatlan sejtek a teratomák kialakulásának forrásaként szolgálnak, és transzplantációjuk elkerülhetetlenül egy tumor kialakulásához vezet, ami bizonyos maradék differenciálatlan sejtek jelenlétéből adódik [67]. Számos kísérlet történt a hasnyálmirigy progenitor sejtek kiválasztását lehetővé tevő felületi markerek keresésére [69, 70] vagy csak lipopotens sejtek eltávolítására [71], de a kiválasztott sejtek biztonságát is tovább kell tanulmányozni. Egy másik megoldatlan probléma az, hogy az összes ESC sejtvonal különböző mértékben hajlamos differenciálni a hasnyálmirigy sejtjeire [72]. Ebből a szempontból az olyan ESC vonalak azonosítására van szükség, amelyek megkönnyítik a donorsejtek genetikai megfelelőségének meghatározását a betegsejtek számára, és így megakadályozzák a graft kilökődését és az élethosszig tartó immunszuppresszió szükségességét, ezért számos sejtvonalat kell tanulmányozni (és ennek megfelelően optimalizálni kell a differenciálási protokollt). Az utolsó nagy probléma, amely nagyrészt korlátozza az ESC-k használatát a világ számos országában, az emberi embriók megsemmisítésének szükségességével kapcsolatos etikai szempontok megléte, hogy ezeket a sejtvonalakat megszerezzék.

Az indukált polipotens őssejtek differenciálása

2006-ban felmerült az ESC-k használatával kapcsolatos számos probléma megoldása, amikor Yamanaka és munkatársai kényszerítették a

Négy gén (OCT4, SOX2, KLF4 és c-MYC) képes volt újraképezni a felnőtt egerek [73] és a felnőtt [74] szomatikus sejtjeinek fejlődését indukált poli-potenciális őssejtek (iPSC) kialakulásával. Ezek a sejtek megtartják az ESC-k alapvető tulajdonságait, például a nipotenciitást és az önmegtartó képességet, ugyanakkor biztosítják a sejtterápiában alkalmazható autológ sejtek képződését. A közelmúltban a humán iPSC-ket számos szomatikus sejt újbóli programozásával kapták meg [75], és számos tanulmány arról számolt be, hogy e sejtek sikeresen differenciálódnak neuronok, kardiomiociták, hepatociták vagy hematopoietikus sejtek között.

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

sejtek [76]; az iPSC-ből származó differenciált sejtek azonban hasznosak lehetnek in vitro betegség-modellezésben és / vagy gyógyszerkutatásban is. Így ezek a sejtek alternatív és hatékonyabb forrásként szolgálhatnak a különböző betegségek, köztük az 1. típusú diabétesz kezelésére használt őssejtek számára. K. Tateishi et al. 2008-ban sikeresen jelentették be az iPSC-t az inzulintermelő sejtekbe való sikeres differenciálódásról [77] az ESC-k differenciálásához leírt négylépcsős protokoll alkalmazásával [64]. Az iPSC-ből származó sejtek pozitívak voltak a C-peptidre és a glukagonra, és reagáltak a glükózra, azonban az inzulin kiválasztása ezeken a sejteken túlzottan gyenge volt. Több olyan in vitro vizsgálatban jelentek meg lenyűgöző eredményeket, amelyekben a szerzők más olyan protokollokat alkalmaztak, amelyek utánozzák a hasnyálmirigy fejlődésének mechanizmusait in vivo annak érdekében, hogy az iPSC differenciálódását B-szerű sejtekké irányítsák [78-80]. Az inzulint termelő sejteket az iPSC-től szereztük be, amely a diabetesben szenvedő két beteg fibroblasztjainak átprogramozása eredményeként jött létre [81], amely nemcsak a cukorbetegség autotransplantációs sejtterápiájának megvalósítását, hanem a betegség in vitro modellezését is lehetővé tette. Emellett a humán iPSC sejteket a hasnyálmirigy B-sejtek újraprogramozásával és ezt követő inzulintermelő sejtekké való újbóli differenciálással kaptuk meg, amelyek hatékonysága nagyobb, mint az iPSC differenciálódás eredményeként kapott, nem iPSC sejtek újraprogramozásával kapott. ugyanazon beteg sejtjei [82]. A munka eredményei azt mutatják, hogy az iPSC-k az eredeti sejt epigenetikus memóriájával rendelkeznek még az újraprogramozás után is, és hogy nemcsak az ESC-k, hanem az iPSC sejtvonalak is változó mértékben képesek B-sejtekre differenciálni. A J.M. Polo és mtsai. az egerek különböző szomatikus sejtjeinek újraprogramozásával nyert iPSC sejtvonalakat használva kimutatták, hogy az első szakaszok során az iPSC megtartja a szomatikus prekurzor sejtek ideiglenes epigenetikus memóriáját, amely befolyásolja a génexpressziót és a differenciálódási képességet, és hogy ezeknek a sejteknek a következő passzái során ezek a különbségek jelentősen gyengülnek, ami azt jelzi, hogy nagy számú passzálással minden iPSC sejtvonal egyenlő mértékben képes megkülönböztetni e [83]. Azonban az iPSC használatával kapcsolatos fő probléma a megkülönböztető képesség mellett a biztonságuk. Valójában a polipotenciális tulajdonságok miatt bekövetkező onkogén tulajdonságok mellett az onkogén felhasználása újraprogramozásra, valamint az a tény, hogy az onkogéneket visszafordíthatatlanul a sejt genomjába (a retrovírusok és lentivírusok használata miatt) beillesztik, okozhat.

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

rosszindulatú daganatok. Vizsgálatokat végeztek, amelyek nem integrálják az adenovirális vektorokat, az epizomális vektorokat és a DNS-mentes stratégiákat a sejt genomba [84], de ezek a technológiák az 1RBS sejtek indukciós hatékonyságának és minőségének javítását igénylik. Az ígéretesebb az olyan vegyi anyagok használata, amelyek nem okoznak változást a sejt genomban, és képesek az exogén transzkripciós faktorok funkcionális helyettesítésére [85, 86]. Általánosságban elmondható, hogy a cukorbetegség sejtcsere terápiájának keretein belül magas elvárásokat támasztunk az 1RBS sejtekre, de sok új kutatásra van szükség az átprogramozás és a differenciálódási folyamatok biztonságának és hatékonyságának növeléséhez.

A diabétesz gyógyítására szolgáló inzulint termelő sejtek indukciójával tett kísérletek soha nem álltak meg. A korlátlan számú funkcionálisan alkalmas transzplantációs anyag rendelkezésre állása lehetővé teszi a szigorú sejtek átültetésének korlátozott kezelés kategóriájából történő áthelyezését a gyakrabban használt beavatkozás kategóriájába; A humán szigetsejtek vagy az egész hasnyálmirigy transzplantációja nem a probléma nagyszabású megoldása, aminek eredményeképpen különböző megközelítéseket vizsgálunk a szervadományozók számának csökkentésére irányuló probléma megoldására. Ezeknek a stratégiáknak mindegyikének saját előnyei és hátrányai vannak, és ebben a szakaszban nehéz pontosan meghatározni, hogy melyik módszer a legígéretesebb. Szigetelősejtek

A sertés hasnyálmirigy jelentős előnye van, mivel teljes B-sejt funkciójuk van, és jelentős mennyiségben szerezhetők be, azonban megoldást kell találni a PERV-fertőzéssel kapcsolatos problémákra és a zoonózis kialakulásának kockázatára. In situ körülmények között a B-sejtek proliferációja és / vagy a hasnyálmirigy-őssejtekből vagy sejtekből való regenerációja elfogadhatóbb, mert megszünteti az immunszuppresszió szükségességét; ezenkívül a végterméktől elvárható, hogy az inzulint glükózfüggő módon szekretálja. Sajnos ennek a módszernek az emberben való tényleges hatékonyságát nem bizonyították véglegesen. Az utóbbi években egyre nagyobb érdeklődés mutatkozott az őssejt-differenciálódásból származó sejtek kezelésével kapcsolatos kezelés iránt. Ugyanakkor az őssejtek legígéretesebb forrása az ESC-k és az iPSC, mivel ezek képesek végtelen proliferációra és kiemelkedő differenciálódási képességekre. Annak ellenére, hogy az iPSC lehetővé teszi az autotranszplantációs sejtterápia megvalósítását, az in vitro optimális differenciálódás lépésenkénti rendszerét csak az ESC-k egy sorára fejlesztették ki, ezért a specifikus betegek kezelésének lehetőségei még mindig korlátozottak. Ezen túlmenően, ha ilyen típusú cellát használunk, a biztonsági szempont megtartja kritikus szerepét, mivel fennáll az onkogenezis kockázata, ami akadályozhatja a klinika használatát. Annak ellenére, hogy ilyen jelentős problémák merülnek fel, jelenleg a valódi lehetőség van arra, hogy a közeljövőben a cukorbetegség kezelésére használják a sejtterápiát.

A szerzők a kézirat írásakor kijelentik az érdekek kettősségének (konfliktusának) hiányát.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF cukorbetegség 2011-ben és 2030-ban. Cukorbetegség-kutatás és klinikai gyakorlat. 2011-ben; 94 (3): 311-321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenovic ER, Mousa SA. A cukorbetegség kezelési lehetőségei: Az őssejtek lehetséges szerepe. Diabéteszkutatás és klinikai gyakorlat. 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres 2012.09.010

3. Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. 1. típusú cukorbetegség: etiológia, immunológia és terápiás stratégiák. Fiziológiai vélemények. 2011; 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, FJ Zieve, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, Kirk-man MS, Morgan NA. Implantálható inzulinpumpa vs többszörös dózisú inzulin nem inzulinfüggő diabetes mellitus esetében: randomizált klinikai vizsgálat. A Veteránügyi Tanszék Implantálható Inzulinszivattyú Tanulmánycsoport. JAMA: az American Medical Association folyóirat. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. A szigetsejt-transzplantáció jelenlegi állapota. A Hepato-Biliaria-Pancreatic sebészet naplója. 2009; 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M, et al. Isle Cecilia technika, komplikációk és terápiás cukorbetegség: USRadiology. 2005, 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Her

BJ, Wease S, Naziruddin B és mtsai. A klinikai szigeteltranszplantáció eredményeinek javítása:

1999-2010. Diabéteszellátás. 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. A klinikai szigeteltranszplantáció és az immunszuppresszió új protokollai. Jelenlegi cukorbetegségi jelentések. 2011; 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C.

A törékeny 1. típusú diabetes mellitus. Jelenlegi gyógyászati ​​kémia. 2007; 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kush-ner JA. Nagyon lassú forgalom (3-sejtek az idős felnőtt egerekben. Diabetes. 2005; 54 (9): 2557-2567. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. A sejtek replikációja. Természeti klinikai gyakorlat Endokrinológia Vége az anyagcsere. 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S és munkatársai. Sziget neogenesis: A cukorbetegség. A Nemzetközi Biokémiai Lap Cellbiológia. 2006; 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A és mtsai. p-sejtes replikáció A p-sejtes tömeg posztnatális kiterjesztésének helyettesítése az emberekben. Cukorbetegség. 2008; 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Emberi növekedési hormon expresszáló transzgenikus és hipofízis törpe egerek: a laktogén hormonok hatása. Endocrinology. 1995; 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, White P, Hardy OT, Rafiq és mtsai. A felnőtt béta-sejtek tömegének bővülése a megnövekedett anyagcsere-igényre válaszul függ a HNF-4alpha-tól.

Gének és fejlődés. 2007, 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

16. Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. A közelmúltban kialakuló 1. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél megnövekedett szigetsejt-proliferáció bizonyítéka. Diabetologia. 2010; 53 (9): 2020-2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. D, D, Ling Z. Pancreas béta sejtek inzulinfüggő diabéteszben. Cukorbetegség / anyagcsere vélemények. 1992, 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G és mtsai. A maradék inzulin termelés és a hasnyálmirigy p-sejt forgalma 50 évnyi cukorbetegség után: Joslin Medalist Study. Cukorbetegség. 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. A felnőtt hasnyálmirigy-p-sejteket inkább az önmásolás, mint az őssejt-differenciálás képezi. Nature. 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor. Journal of Clinical Investigation. 2007, 117 (9), 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. A p-sejtes proliferáció és a retinoblasztóma fehérje foszforilációja a patkányban és a cián-D1-ben. Cukorbetegség. 53 (1): 149-159 (2004); DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K és munkatársai. Emberi p-sejtes proliferáció és transzplantáció indukálása egyetlen G1 / S szabályozó molekula segítségével, cdk6. Cukorbetegség. 2010; 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Az éhgyomri hiperglikémiát normalizálják az exogén glükagonszerű peptid 1 (7-36 amid) által a 2. típusú (nem inzulinfüggő) dia- t

betikus betegek. Diabetologia. 36 (8), 741-744 (1993)]. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J,

Donath MY és mtsai. A válogatott humán és patkány béta sejtek proliferációja. Diabetologia. 2008; 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Glükagonszerű peptid-1 glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) NIDDM-ben szenvedő betegekben. Diabetologia. 1997, 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, J-S Park, Melton Douglas A. Betatrophin:

A hasnyálmirigy 2-sejtes proliferációját szabályozó hormon. Cell. 2013; 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Chick WL, Oie HK, Sims HL, DL király,

Weir GC et al. Folyamatos, klonális, inzulin- és szomatosztatin-szekretáló sejtvonalakat hoznak létre egy transzplantálható patkány-szigetsejt tumorból. A Nemzeti Tudományos Akadémia eljárása. 77 (6), 3519-3523 (1980); DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. A hasnyálmirigy-szigetekből származó sejtvonalak. Molekuláris és sejtes endokrinológia. 2004; 228 (1-2): 121-128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce 2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM, et al. A humán magzati hasnyálmirigy sejtvonalának kialakulása. Transzplantációs eljárások. 27, 3410 (1995);

30. Dufayet de la Tour D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyr-berg B, Itkin-Ansari P, Loy M, et al. p-sejt differenciálódás humán hasnyálmirigy sejtvonalról Vitro-ban és Vivóban. Molekuláris endokrinológia. 15 (3): 476-483 (2001); DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, Okitsu T, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y, et al. Humán p-sejtvonal transzplantációs terápiára az 1. típusú diabétesz kezelésére. Természet biotechnológia. 2005; 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M, Czernichow P, et al. Géntechnológiával módosított humán hasnyálmirigy béta sejtvonal, amely glükóz-indukálható inzulinszekréciót mutat. Journal of Clinical Investigation. 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C és munkatársai. A sejtváltozás az emberi terhességben. Diabetologia. 2010; 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Cukorbetegség sejtalapú kezelése. Drug Discovery Today. 2008; 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. A felnőtt exokrin és endokrin hasnyálmirigy regenerációjának második útja. Az embrionális fejlődés lehetséges összefoglalása. Cukorbetegség. 42 (12): 1715-1720 (1993);

36. Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A és mtsai. A hasnyálmirigy-csatornából származó progenitor sejtek aktiválása a hasnyálmirigy regenerációja során felnőtt patkányokban.

Journal of Cell Science. 2010; 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L, Weir GC, Sharma A. Béta-sejt növekedés és regeneráció: a replikáció

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

csak a történet egy része. Cukorbetegség. 59 (10): 2340-2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Gianani R. Béta sejtek regenerációja humán hasnyálmirigyben.

Szemináriumok az immunopatológiában. 2011; 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N és munkatársai. A Pax4 ektopikus expressziója az egér hasnyálmirigyében a progenitor sejteket alfa és később béta sejtekké alakítja. Cell. 2009, 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S, et al. A felnőtt sejtek béta-sejtekké történő átalakítása extrém béta-sejtvesztés után. Nature. 2010, 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M, et al. A sztreptozotocin-indukálta cukorbetegségben a felnőtt nem humán főemlősökre vonatkozó folyamatos béta-sejt-forgalom nem fokozódik. Cukorbetegség. 60 (3): 848-856 (2011); DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Genetikai Szervezők a xenotranszplantációhoz. Molekuláris reprodukció és fejlődés. 77 (3): 209-221. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galili U, Shohet SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Az ember, majmok és a régi világ majmok különböznek az egyéb emlősöktől az alfa-galaktozil-epitópok nukleáris sejteken történő expressziójában. Journal of Biological Chemistry. 1988, 263 (33): 17755-17762.

44. Patience C, Takeuchi Y, Weiss RA. Emberi sejtek fertőzése a sertések endogén retrovírusával. Természetgyógyászat. 3 (3): 282-286 (1997);

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, B P. P. C típusú Retrovirus, amely a sertés elsődlegesből származik. Journal of Virology. 1998, 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, et al. Sertés endogén retrovírus fertőzése SCID egerekben a xenotranszplantáció után. Nature. 2000, 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, Mandel TE, Sandrin MS.

Vágóél: A sertés-sziget Xenograftok érzékenyek a sertésellenes, de nem gála (1,3) Gal antitest plusz kiegészítésére Galo / o egerekben. Az Immunológiai folyóirat. 1998, 161 (10): 5116-5119.

48. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J, et al. HCD46 transzgenikus sertés-szigetekkel történő átültetés után a hosszú távú, szabályozott normoglikémia diabéteszes nem humán főemlősökben. American Journal of Transplantation. 2009; 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, Offer M, Kessler B, Wuen-sch A, et al. Az INSLEA29Y transzgenikus sertésekből származó xenografált szigetsejt-klaszterek. Cukorbetegség. 2012; 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R és munkatársai. Klinikai xenotranszplantáció: a következő orvosi forradalom? The Lancet.379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M, Aas-heim TC, Jie T, et al. A hosszú ideig tartó cukorbetegség megfordul a vad típusú sertés-szigetek intraportális xenotranszplantációja után az immunszuppresszált nem humán főemlősökben. Természetgyógyászat. 2006; 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http:// www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

52. Rayat GR, Rotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Újszülött sertés-szigetecskék mikrokapszulázása: az emberi antitestek / komplement-közvetített citolízis védelme in vitro és a diabétesz hosszú távú megfordítása. Transzplantációs. 2000; 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginate legfeljebb 6 hónapig immunszuppresszió nélkül. Transzplantációs. 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Élő kapszulázott sertés-szigetek az 1-es típusú diabéteszes betegből 9,5 évvel a xenotranszplantáció után. Xenotransplantation. 2007; 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. V. Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, Sun AM. A cukorbetegség normalizálása spontán diabéteszes cynomo-logus majmokban mikrokapszulázott sertés-szigetek xenograftjai nélkül immunszuppresszió nélkül. Journal of Clinical Investigation. 98 (6): 1417-1422 (1996)]. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Hosszú élettartam PERV-val vagy anélkül. Xenotransplantation. 2010; 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J és munkatársai. Sertés endogén retrovírus expressziójának in vitro analízise transzgenikus sertésekben. Transzplantációs. 2001; 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, et al. Nincs bizonyíték a sertés endogén retrovírussal való fertőzésre a kapszulázott sertés-szigetek xenograftok fogadóiban. Sejtátültetés. 2000; 9 (6): 895-901.

59. Sertés endogén retrovírusok. Xenotransplantation. 8 (2): 125-135 (2001); DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Az embrionális őssejtekből származó inzulin-szekretáló sejtek normalizálják a glikémiát a streptozotocin által indukált diabéteszes egerekben. Cukorbetegség. 2000, 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Az embrionális őssejtek inzulin-kiválasztó struktúrákra való differenciálása. Science. 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Az emberi embrionális sejtek hatékony végső endodermi differenciálása. Természet biotechnológia. 2005, 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG és mtsai. A hasnyálmirigy hormon expresszáló endokrin sejtek előállítása humán embrionális őssejtekből. Természet biotechnológia. 2006; 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G és mtsai. Inzulintermelő klaszterek létrehozása humán embrionális őssejtekből. Őssejtek. 2007, 25 (8): 1940-1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J és mtsai. In vitro termelő humán embrionális őssejtekből származó inzulin termelő sejtek. Sejtkutatás. 17 (4): 333-344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

A diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L et al. Egy kis molekula, amely a humán ESC-k differenciálódását irányítja a hasnyálmirigy-vonalba.

Nature Chemical Biology. 2009, 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S, et al. A humán embrionális őssejtekből származó hasnyálmirigy endodermia in vivo glükózra reagáló inzulin-szekretáló sejteket termel. Természet biotechnológia. 2008, 26 (4): 443-452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, Young HY, Agulnick AD és mtsai. (2012) Számos hasnyálmirigy progenitorja az emberi embrionális őssejteknek. PloS one 7: e37004.

69. Kelly OG, MY MY, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG és mtsai. Emberi embrionális őssejtek. Természet biotechnológia. 2011; 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D, Liu M, Ding M, Shi Y és mtsai.

CD24: a humán embrionális őssejtekből származó PDX1-pozitív hasnyálmirigy progenitorok új felületi markerje. Őssejtek. 2011; 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

71. Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O,

Oren YS et al. A humán sejtek szelektív eltávolítása egy anlelean szintézis inhibitor sejtjeiből, melyet egy nagy teljesítményű képernyőn fedeztek fel. Cell Stem Cell. 2013; 12 (2): 167-179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafune K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, FitzGerald CS, Sato Y, et al. A humán embrionális őssejtvonalak differenciálódásának jelentős különbségei. Természet biotechnológia. 2008, 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

73. Takahashi K, Yamanaka S. Pluripotens őssejtek indukálása fibrin-embrionális és felnőtt fibroblaszt tenyészetekből meghatározott faktorokkal. Cell. 2006; 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K és mtsai. Pluripotens őssejtek indukálása felnőtt humán fibroblasztokból meghatározott faktorokkal. Cell. 131 (5), 861-872 (2007); DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell 2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Indukált pluripo-tencia: történelem, mechanizmusok és alkalmazások. Gének és fejlődés. 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

76. Wu SM, Hochedlinger K. A pluripotens őssejtek regeneratív gyógyászatban rejlő lehetőségeinek kihasználása. Nature Cell Biology. 2011; 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Az inzulin-szekretáló szigethalszerű klaszterek létrehozása az emberi bőr fibroblasztokból. Journal of Biological Chemistry. 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

78. Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S és munkatársai.

A humán sejtek és az iPS sejtek rendkívül hatékony differenciálódása érett hasnyálmirigy inzulint termelő sejtekbe. Sejtkutatás. 2009, 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

79. Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC és mtsai. A hiperglikémia megfordulása diabéteszes egérmodellekben indukált pluripotens szár (iPS) -eredetű hasnyálmirigy-béta-szerű sejtek alkalmazásával. Az Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának eljárása

Amerikában. 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmine S,

Tonne JM et al. A humán iPS-sejtek indolaktám V / GLP-1 által közvetített differenciálódása glükózra reagáló inzulin-szekretáló utódokra. Génterápia. 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R és mtsai. Pluripotens őssejtek generálása 1. típusú diabéteszes betegekből. Az Amerikai Egyesült Államok eljárása. 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Epigenetikus memória és a humán hasnyálmirigy-szigetek béta-sejtjeiből származó indukált pluripotens őssejtek preferenciális vonal-specifikus differenciálása. Cell Stem Cell. 2011; 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY és mtsai. Az egérrel indukált pluripotens őssejtek molekuláris típusa.

Természet biotechnológia. 2010, 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji O, Nori S és mtsai. A biztonságos sejtterápia indukált pluripotens őssejtek használata. Cirkulációs kutatás. 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D, et al. A tgf-béta jelzés kis molekulájú gátlója, amely a nanogát indukáló újratervezésben helyettesíti az sox2-et. Cell Stem Cell. 5 (5): 491-503 (2009); DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R, Lin T és mtsai. Az emberi elsődleges szomatikus sejtek újratervezése OCT4 és kémiai vegyületek segítségével. Cell Stem Cell. 2010; 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Diabéteszkutató Intézet, San Raffaele Kórház, Milánó, Olaszország, Insubria Egyetem, Varese, Olaszország

(Diabetes Kutatóintézet, Ospidale San Raffaele, Milano, Olaszország, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Olaszország)

Diabéteszkutató Intézet, San Raffaele Kórház, Milánó, Olaszország (Diabetes Kutatóintézet, Ospidale San Raffaele, Milano, Olaszország)

Diabéteszkutató Intézet, San Raffaele Kórház, Milánó, Olaszország (Diabetes Kutatóintézet, Ospidale San Raffaele, Milano, Olaszország)