A cukorbetegség kialakulásával kapcsolatos gének

• Diagnosztika

Az 1. típusú cukorbetegséghez kapcsolódó számos polimorf gén allélje van, és a klinikai gyakorlatban az 1. típusú cukorbetegség génekre vagy genetikai markereire hajlamosító nevet kaptak. Az 1. típusú cukorbetegség kialakulásának alacsony kockázatával járó alléleket is nevezzük, amelyeket védőnek neveztek.

A genetikai markerek „erősségének” összehasonlító jellemzőihez viszonyítva a relatív kockázati indexet alkalmazzuk - az utcán kialakult betegség kockázatának aránya, ami pozitív erre a markerre, és az emberek negatív aránya. Az összes humán kromoszómán található 290 polimorf mikroszatellit lokusz alkalmazásával végzett vizsgálat több mint 20 genomrégiót mutatott ki különböző kromoszómákban, amelyek az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulásához kapcsolódhatnak. Ezek közül a legnagyobb hozzájárulást a fő hisztokompatibilitási komplex 2. osztályának génjei - a HLA rendszer. Az inzulin gének, a CTLA-4, a PTPN-22 gének, amelyek kulcsszerepet játszanak az immunválasz koordinálásában, stb.

HLA lokusz (IDDM1)
A fő hisztokompatibilitási komplexet azért nevezzük el, mert a régió génjei meghatározzák azt a sebességet, amelynél a bőr vagy bármely más szöveti graft el van utasítva. Ennek a régiónak a génjei az immunválasz megvalósításában részt vevő HLA rendszer fehérjéit kódolják. A genetikai kockázat mintegy felét a 6. kromoszóma rövid karján található HLA komplex gének termékei okozták. Ez a becslés a családi anyagból származó testvérek körében végzett betegség-kockázati indikátorok vizsgálatán alapul: ez a kockázat 1 % a teljesen HLA-eltérő testvérek esetében, 5% a félig azonos testvéreknél (egy közös és egy másik haplotípussal) és 16% a teljesen HLA-azonos testűeknél. Feltételezve, hogy a genetikai tényezők hozzájárulása az 1. típusú diabétesz kialakulásának kockázatához hozzávetőlegesen 50%, a HLA lokusz polimorf alléljainak teljes hozzájárulása 25% -ra becsülhető. A HLA, mint az I. típusú cukorbetegség kockázati tényezőjének kiemelkedő szerepe teszi a HLA-t a leginkább informatív felismerési paraméternek a betegség kialakulásának fokozott kockázatával küzdő emberek számára, például egyéni populációk, például az iskolai gyerekek tanulmányozása során olyan országokban, ahol az 1. típusú diabétesz kialakulásának nagy kockázata vagy egészséges testvérek 1. típusú diabéteszes betegeknél.

Finnországban, ahol a legmagasabb, továbbra is növekszik, az 1. típusú diabétesz előfordulási aránya, a HLA tipizálás minden újszülöttnél és magas kockázatú csoportokban történik, az immunológiai indikátorokat figyelemmel kísérik.

A kezdeti vizsgálatokban a HLA szerotípusok alkalmazásával az I. osztályú HLA allélok, mint például az A1 vagy a B8, az 1. típusú diabétesz kialakulásának fokozott kockázatának jelölőjeként javasoltak. Ezt követően a HLA II. Osztályú géneket, amelyek a fent említett I. osztályú allélokkal egyensúlyhiányos állapotban vannak, az 1-es típusú diabetes mellitus patogenezisében valódi „vétkeként” azonosították. A II. Osztályú antigének általában az immunrendszer egyes sejtjeinek felületén vannak jelen, és fontos szerepet játszanak az immunválasz szabályozásában. Ugyanakkor eredetileg úgy vélték, hogy a betegség kialakulásának fokozott kockázata a HLA-DR gének termékeivel kapcsolatos. Továbbá több high-tech módszer alkalmazása azt mutatta, hogy a HLA-DQ gének, amelyek nem egyensúlyi kapcsolatban vannak az előbbivel, erőteljesebben befolyásolják az 1. típusú diabétesz kialakulásának kockázatát.

Végül általánosan elfogadott, hogy bár a HLA-DQ gének polimorfizmusa általában meghatározó hatást fejt ki a betegség kockázatára, a HLA-DR gének vagy fokozzák ezt a hatást, vagy néha még domináns hatásuk is van. Ezeket a következtetéseket megerősítette az etnikai csoportok nagy száma.

Az európai populációkban két haplotípus erősen hajlamos az 1. típusú diabétesz kialakulására: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 és DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Ezenkívül az első az észak-európai lakosok számára a leginkább jellemző, a második pedig a kontinens déli részén élő lakosság. Az 1. típusú diabetes mellitus kialakulásának 35 éves életkori relatív kockázata két nagy kockázatú HLA haplotípus esetén a kaukázusi betegek esetében 10-45. A betegek több mint 80% -a egy vagy mindkét haplotípus hordozója. Az 1-es típusú cukorbetegség kockázatára kifejtett hatásuk szinergikus, a DR3 / 4 hordozók esetében a relatív kockázata 15-25.

Néhány más haplotípus kevésbé kifejezett becslésekkel rendelkezik az 1. típusú diabétesz kialakulásának relatív kockázatára. Fontos, hogy a HLA polimorfizmusának is kifejezett védőhatása legyen. Emberekben a DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602 haplotípus hordozói 6-szorosára csökkentik az 1. típusú diabétesz kialakulásának kockázatát az átlagos populációs kockázathoz képest. Ez a védelem domináns, vagyis annak hatása egy másik kromoszóma DR3 vagy DR4 haplotípusainak jelenlétében is megnyilvánul. A prediszpozíció mellett a védelem elsősorban a HLA-DQ allélok polimorfizmusával jár. Így a ritka allél DRJ * 50J (kevesebb mint 1%) esetén a DQ * 602 kivételével jelentős számú rekombináns kromoszóma DQ molekulával rendelkezhet, míg a fordított kombinációjú betegek (DR15 + DQ * 602) nem voltak leírva..

A HLA-DR molekulák fokozott érzékenységet és védelmet nyújtanak az 1. típusú diabétesz ellen. A DR hatásait legjobban a HLA-DRB1 * 04 altípusban vizsgálták, ami fokozza a DQA * 10301 / DQB1 * 0302 által okozott kockázatot. Kiderült, hogy a 02, 05 és (kisebb mértékben) 01 altípusok hajlamosító hatással rendelkeznek, és a 03, 04 és 06 altípusok domináns védelmet élveznek.

A II. Osztályú molekulák HLA szerkezeti jellemzőit, amelyek megkülönböztetik a magas és alacsony kockázatú molekulákat, nagyszámú vizsgálatnak vetették alá. Nagy jelentősége volt annak a felfedezésnek, hogy a HLA-DQ B-lánc prediszpozíciója meghatározza az 57-es pozícióban lévő kis semleges aminosav-maradékokat, míg az aszparaginsav az ellenállást meghatározó allélok közé tartozik. Például a DQB1 * 03-ban a 01-es és 02-es altípusok egyenletesen oszlanak meg a DR4-esek körében az általános populációban, és az 1. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a DR4-nek szinte kizárólag 02-es altípusa van. Ezek a megfigyelések ezt követően számos etnikai csoportban megerősítették. Ezeknek az adatoknak a jelentőségét növeli az a tény, hogy a spontán autoimmun cukorbetegséget kialakító, az 1. típusú diabéteszre emlékeztető laboratóriumi NOD egerek közül az expresszált MHC II. Osztályú molekulák (I-Ag7) nem rendelkeznek Asp-vel az 57. pozícióban. A betegséget megerősítette az a bizonyíték, hogy az 57. pozícióban lévő Asp-vel rendelkező molekula transzgenikus expressziója védi az NOD egereket az autoimmun diabétesztől.

A HLA haplotípusainak előrejelzése az orosz népességben:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2,4).

Védő HLA haplotípusok az orosz népességben:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Jelentős különbségeket azonosítottunk az etnikai csoportokhoz képest, melyeket a különböző megbetegedési szintek jellemeznek. Mind az egyes prediszponáló vagy áldozati haplotípusok sajátosságaiban, mind pedig a relatív kockázat szempontjából jellemezhetők.
Ezeket a különbségeket ugyanazon a populáción belül is kimutatták - az Orosz Föderáció európai részében élő vegyes orosz lakosság, és legalább három generációban élő oroszok a Vologda régióban, ahol az ország legmagasabb előfordulási gyakorisága jellemzi.

A genetikai markerek tanulmányozása magas prognosztikai értékkel bír, és az orvosi genetikai tanácsadás során különböző genetikai kockázati csoportokat képez. Az inzulin gén (INS) (IDDM2 lókusz), amely a 11. kromoszómán található, a különböző populációkban az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának családi kockázatának 5-15% -át határozza meg. Az IDDM2 prediszpozíciós régiója magában foglalja maga az INS gént és egy polimorf mini-műholdat, amely a gén 5-terminális részén található, amelyet 5-VNTR-nek nevezünk. Tandemly ismétlődő egységekből áll, amelyek száma 26 és 200 között változhat. Az ismétlések számától függően a VNTR allélok három osztályba sorolhatók. Az I. osztályú allélok 26-63 ismétlést tartalmaznak, III. Osztály - 141 és 209 ismétlés között, és közepes hosszúságúak Az osztály, amely ritkán található az európaiak körében, körülbelül 80 tandem ismétlést tartalmaz.

Az európai populációkban jelentősen megnőtt az I. osztályú homozigóta genotípusok előfordulási gyakorisága az 1. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest, ami lehetővé tette számukra, hogy genetikai kockázati tényezőkként osztályozzák az 1. típusú diabétesz kialakulását. Megfigyelhető az 1-es típusú diabetes mellitussal rendelkező markerek adhéziós erejének populációs heterogenitása, melyet a 11. kromoszóma ezen régiójának genomnyomása magyaráz, amely az apával vagy az anyával összefüggésben lehet. Az INS 111 osztály gén feláldozható.

Feltételezzük, hogy az MHC és az INS lókuszok kölcsönhatásba lépnek egymással olyan expressziós termékek segítségével, amelyek részt vesznek az 1. típusú diabétesz kialakulásában részt vevő azonos vagy átfedő fiziológiai folyamatokban. Számos tanulmány azt sugallja, hogy az INS-gén prediktív VNTR-allél I-osztályának jelenléte a proinzulin izoformák expressziójának csökkenését okozza a csecsemőmirigyben (de nem a b-sejtekben), ami csökkenti a központi tolerancia folyamat hatékonyságát a b-sejtek által szolgáltatott inzulin valamennyi lehetséges epitópja ellen.

Számos gént szabályoztak a citokinek termelését (IL-1, tumor nekrózis faktor), beleértve a b-sejtek pusztulásának, védelmének és javításának mechanizmusait (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). A PTPN22 gén egy limfoid-specifikus foszfatázot kódol, és gátolja a T-sejt receptor aktivációs jelét. Az IDDMI2 lokusz tartalmazza a CTLA-4 gént (citotoxikus T-limfocita aktiváló fehérjét). Az IDDM7 lokusz közelében, a 2. kromoszóma hosszú karján vannak olyan gének, amelyek az IL-1 fő gyulladásos mediátor kialakulását kódolják, valamint az 1-es típusú diabetes mellitusban az autoagressziós folyamatok kialakításában részt vevő 2 IL-1 receptor. A 15. kromoszómán elhelyezkedő IDDM3 lókusz az IL-2 képződését meghatározó gén közvetlen közelében van. Cukorbetegségben szenvedő betegeknél az IL-2 szintje csökken, ami megalapozta a citokin védő szerepének feltételezését az autoimmun folyamat kialakulásában. A teljes név gének a 6. kromoszóma rövid karján helyezkednek el az MHC-b régióban. Ezenkívül a teljes név helyét elválaszthatatlanul kötik a HLA 2-et kódoló génekkel. A HLA DR3 / 4-ben azonos betegek között a TNF-a2 allél fokozott gyakoriságát találtuk. UIFN-gén - néhány allélje az 1. típusú diabéteszhez kapcsolódik a japán és a finn populációban. Az 1-es típusú cukorbetegség érzékenységére gyakorolt ​​komplex hatásukat tanulmányozzák.

A cukorbetegség markerei

AZ OROSZI FEDERÁCIÓ EGÉSZSÉGÜGYI MINISZTÉRIÁJA: „Dobja el a mérőt és a tesztcsíkot. Nincs több Metformin, Diabeton, Siofor, Glucophage és Januvia! Kezelje ezt. "

A cukorbetegség veszélyes betegség, amely látens formában fordulhat elő. Eddig a tudósok a cukorbetegség kialakulásának 6 szakaszát különböztetik meg. Azonban e betegség kialakulásának genetikai hajlama a gének kombinációjának tekinthető. A leginkább informatív a HLA diabétesz mellitusa.

Az első típusú cukorbetegség minden markere több csoportra oszlik:

1. Immunológiai - ICA, GAD és IAA.
2. Genetikai - DR4, HLA, DQ és DR3. 3. Metabolikus - A1.

A genetikai markerek tanulmányozása során a tudósok észrevették, hogy ők befolyásolják a betegség enyhébb és lassabb klinikai lefolyását.

Az 1. típusú diabétesz markerek értéke

A tudósok szerint a legmegbízhatóbb egyidejű vizsgálatnak számít, amely azonnal több markert tartalmaz a vérben. Így például 3 marker - 95%, 2 - 44%, de 1 - csak 20%.

A dekarboxiláz, az inzulin perifériás vérben és a Langerhans β-sejtek komponenseinek meghatározása nagyon fontos az I. típusú cukorbetegség kialakulására való hajlam meghatározásához. Egy nemrégiben végzett nemzetközi tanulmány megerősítette, hogy ennek a tesztnek szükségessége a teljes folyamat diagnosztizálása.

Milyen markerek hatékonyabbak?

A gyógyszertárak ismét a cukorbetegek számára szeretnének befizetni. Van egy ésszerű, modern európai kábítószer, de csendben maradnak. Ez az.

Az autoantitestek profilja elsősorban a nemtől és az életkortól függ. Így például az IA -2 A és az ICA leggyakrabban nem felnőtteknél, hanem gyermekekben fordul elő. A GADA-t azonban a legtöbb esetben nőknél találták. Így az egyes autoantitestek megjelenése iránti érzékenység a HLA rendszer génjeitől függ. Ez azzal magyarázható, hogy az IA -2 A, az ICA és az IAA leggyakoribb a HLA-DR 4-ben szenvedő embereknél, de a GADA a HLA-DR 3-ban szenvedő embereknél. Ebben az esetben, ahogyan azt a gyakorlat mutatja, többféle autoantitest létezik azonnal a fiatalokban betegeknél. A GADA éppen ellenkezőleg, felnőttekben található. Mint látható, a GADA definíciója lehetővé teszi az autoimmunitás többségének észlelését, ha a populáció egyetlen markere.

Inzulin terápia és markerek

Sok olyan beteg, akiknél az orvos 1-es típusú cukorbetegségét nem diagnosztizálta, speciális inzulinkezelést igényel. Minden marker, az IA -2 A, az ICA vagy a GADA, prognosztikai tényezőként szolgál az inzulin terápia megkezdéséhez. A legtöbb esetben ez a betegség pillanatától és három évig történik.

Ugyanakkor a GAD 65 autoantitestjei az inzulinterápiás kérdésekben a legspecifikusabbak (99,4%).

31 évig cukorbetegségben szenvedett. Most egészséges. De ezek a kapszulák nem érhetők el a hétköznapi emberek számára, a gyógyszertárak nem akarják eladni őket, nem nyereséges számukra.

Visszajelzés és megjegyzések

Még nincsenek vélemények vagy megjegyzések! Kérjük, adja meg véleményét, vagy adjon meg valamit, és adja hozzá!

A cukorbetegség korai diagnózisa nagyon fontos.

1. típusú diabetes mellitus - a betegség meglehetősen komoly és a betegség korai diagnózisa lehetővé teszi a kezelés időben történő megkezdését, ami növeli a túlélési esélyeket, és csökkenti a beteg halálához vezető komplikációk korai kialakulásának kockázatát.

Mi az alapja a cukorbetegség korai diagnózisának?

Ennek eredményeként a hasnyálmirigy inzulint termelő sejtjei (béta-sejtek) lebontják és abbahagyják a termelésüket. Számos enzim működését is blokkolják.

Ennek ismeretében feltételezhetjük, hogy az autoantitestek szintje már régen megemelkedhet, amikor a betegség klinikai képe megkezdődik.

Az 1. típusú diabetes mellitus fő tünetei vagy indikátorai.

A megfelelő hasnyálmirigy sejtekkel szembeni ellenanyagok (ICA) a betegség fő markerei. Tanulmányok kimutatták, hogy az ICA nélküli gyermekek szinte soha nem szenvednek 1-es típusú cukorbetegségben, ellentétben az ICA-val rendelkező gyerekekkel.

Az ICA megbetegedésének kockázata 70%, a következő 10 évben az ICA a vérben -15%. Mielőtt a cukorbetegség tünetei megjelennek, már figyelmeztethetjük, hogy a gyermeknek nagy a valószínűsége a betegség kialakulásának. Ezek az emberek magas kockázatú csoportot alkotnak. Még ha a vizsgálat időpontjában az ICA-val rendelkező gyermek nem rendelkezik cukorbetegséggel a vérben, előbb-utóbb a legtöbb esetben a betegség még nyilvánvalóvá válik.

A diabetes előtti állapotban vagy a betegség klinikai megnyilvánulása esetén az esetek körülbelül 35% -ában az inzulin antitestek jelennek meg a vérben. Ezenkívül nőhetnek, ha az emberek inzulin injekciókat kapnak.

A harmadik fontos marker a GAD (glutaminsav-dekarboxiláz) elleni antitestek. Az inzulintermelésért felelős hasnyálmirigy-szigetek béta-sejtjeinek lebontásának autoimmun mechanizmusát igazolják. A GAD antitestjei 5-8 évvel az első klinikai tünetek megjelenése előtt detektálhatók a betegben. Cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknek magas titerű antitestek vannak a GAD ellen, a cukorbetegség kockázata 9-10% (és bizonyos adatok szerint - akár 45%).

2-3 markerek felismerése lehetővé teszi, hogy ezen tünetek elemzése alapján azonosítsák az 1. típusú diabétesz kockázati csoportját, és ellentmondásos esetekben, hogy megkülönböztessék az 1. típusú cukorbetegséget a 2. típustól.

Az 1-es típusú cukorbetegség markereinek vizsgálatát és diagnosztikáját 6-12 hónapon belül 1-szer veszélyeztetett emberekben végezzük.

A diabétesz diagnózisát szükségszerűen elvégző betegek.

Az 1. típusú diabétesz kockázati csoportja a következőket tartalmazza:

- azoknak a gyerekeknek és serdülőknek, akiknek családja van szülőkkel vagy rokonokkal, akiknek betegsége van, vagy ez a betegség, mivel ez a betegség főleg genetikailag meghatározott.

- gyermekek és serdülők, akiknél a korábbi haszon és fertőzések következtében a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek megsemmisülése nagy kockázattal jár.

Ha azonban a diagnózis a betegség jeleit tárta fel, akkor először is a gyermek egészségéért való felelőssége a szülei vállára esik.

Mit tegyek?

- El kell kerülni a vírusbetegségeket, amelyek közvetlenül vagy közvetve (az immunrendszeren keresztül) elpusztítják a hasnyálmirigy béta-sejtjeit, és felgyorsítják a betegség kialakulását. Ezek közé tartozik a rubeola, mumpsz, herpes simplex vírus, influenza vírus, kanyaró.

- Az anyáknak 1–1,5 évig kell szoptatniuk. Az anyatej védi a babát az autoimmun betegségek ellen. A mesterséges keverékek tehéntejfehérjét tartalmaznak, ami előidézheti az autoimmun patológia kialakulását, beleértve az 1. típusú diabéteszet is.

- Kövesse az egészséges táplálkozás alapelveit. A tápláléktermékekből kizárni a mesterséges adalékokat és tartósítószereket, előnyben részesítve a természetes termékeket.

- A test stressztényezőkkel szembeni ellenállóképességének növelése érdekében keményedni kell.

Légy egészséges és vigyázzon magára és szeretteire!

A cukorbetegség genetikai és autoimmun markerei

R O S S S A C F I D E S T I A ​​A

Egészségügyi Minisztérium

Közegészségügyi intézmény

HELYI KLINIKAI KÖRNYEZET

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015 város

KKB főorvos ______________________

A cukorbetegség genetikai és autoimmun markerei

A KDL Ph.D. vezetője

A cukorbetegség kialakulásának kockázata

Ismert az 1-es típusú diabetes mellitus (DM) kialakulására gyakorolt ​​genetikai hajlam. A legtöbb esetben a 6. kromoszóma rövid karján humán leukocita antigénnel (humán leukocita antigén, HLA) kapcsolódik. Svédországban az 1. típusú diabétesz kialakulásának kockázata átlagosan 0,4% 15 éves korban, ami 0-ra nő, 7% a férfiaknál és 0,6% a 35 év alatti nőknél. Az első típusú kapcsolat első fokú cukorbetegségben szenvedő betegek rokonai esetében azonban ez a kockázat 8-szor nő. Gyermekeknél az 1. típusú diabétesz kialakulásának kockázata átlagosan 3-6%. A kockázat mértéke attól függ, hogy más közeli hozzátartozók e HLA-haplotípusok hordozói. Az első fokú rokonaikban, akik teljesen azonosak a HLA-típusban, a betegség kockázata a legmagasabb (16%). Ezen haplotípusok egyikének jelenlétében a betegség kockázata 9%. Ha a gyermekek nem azonosak a HLA-ban, akkor a betegség kockázata megegyezik az általános populációval. A betegség kialakulásának kora is nagyon fontos a betegség közeli hozzátartozói esetében fennálló kockázatának meghatározásához, mivel a betegség kezdetén legfeljebb 5 évig a relatív kockázat 11,7% és 2,3% a betegség kezdetén 10-14 éves korban. Azonban csak a felsorolt ​​gének jelenléte nem magyarázza az 1-es típusú DM összes esetét, mivel egy ilyen genotípus nagyon gyakori az általános populációban. A külső tényezők szintén hozzájárulnak az 1. típusú diabétesz kialakulásához. Ezek közé tartoznak a vírusfertőzés a prenatális fejlődés időszakában, a csecsemő táplálkozási szokásai (különösen a tehéntejfehérjék fogyasztása), a korai súlygyarapodás, a születéskor jelentős anyai életkor, a születési sorrend. Az 1-es típusú cukorbetegség kockázata 25% -kal nő, az anyák életkorának növekedése minden ötödik évre, az első gyermeknél a legnagyobb és 15% -kal csökkentve a következő gyermek születését. A mumpsz, a rubeola, a citomegalovírus és különösen a Coxsackie vírusok az 1. típusú diabéteszes faktorok kezdeményezését tekintik. Ez összhangban van az 1. típusú diabétesz szezonális előfordulásával, ami a legkisebb a nyári hónapokban. A D-vitamin elégtelen bevitele a téli hónapokban növeli az 1. típusú diabétesz kialakulásának kockázatát is.
A 2-es típusú cukorbetegség fejlődése nagymértékben függ az élet korai szakaszainak eseményeitől. A terhesség alatt az anyában tapasztalt fokozott inzulin tolerancia összefüggésben áll a csecsemő gyors növekedésével és a 2. típusú cukorbetegség későbbi életében történő kialakulásának fokozott kockázatával. A testmozgás csökkenti a 2. típusú cukorbetegség kockázatát. A 2-es típusú cukorbetegség kialakulásáért felelős öröklési típus és gének nem ismertek. A 2-es típusú cukorbetegség jelenléte a rokonok között azonban növeli a betegség kialakulásának kockázatát. Ezen túlmenően, a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő beteg első rokonsági fokának egészséges hozzátartozói általában az inzulinrezisztenciával különböznek. A 2-es típusú cukorbetegeknél, akiknek az 1. típusú cukorbetegségben szenvedő betegei rokonai vannak, a β-sejtfunkció csökken, és az 1-es típusú diabéteszre jellemző 1 allél gyakorisága alacsonyabb, mint a 2-es típusú cukorbetegek más betegei, ami valamilyen 1. és 2. típusú tengelykapcsolón.

A klinikai osztályozás főként az 1. és a 2. típusú cukorbetegséget osztja. Az 1-es típusú cukorbetegség két alosztályra oszlik: autoimmun 1A típusú és 1B típusú idiopátiás. A 2-es típusú cukorbetegség magában foglal minden olyan esetet, amely a látszólagos inzulinrezisztenciától a relatív inzulin-szekréciós elégtelenségig terjed, a kifejezett inzulinszekréciós hibához és az inzulinrezisztenciához. Emellett számos más betegségforma is létezik: a fiataloknál a felnőtt cukorbetegség (MODY) ismert mutációkkal, a pancreatitis által közvetített különböző típusú másodlagos cukorbetegségek, cisztás fibrózis vagy hemochromatosis. A 15 éves kor előtt a betegség kezdetén az 1. típusú diabétesz diagnózisa a legtöbb esetben nyilvánvaló. Sokkal nehezebb, ha a betegség idősebb korban kezdődik, amikor a klinikai tünetek nem annyira kifejezettek. Néhány betegnél a 2. típusú cukorbetegség jelei vannak, és a β-sejtek működése megmarad, mint az 1. típusú cukorbetegségben. A betegek nem igénylik azonnali inzulin beadását, de ellenanyagokkal rendelkeznek. A cukorbetegség ilyen formáját gyakran látens felnőtt autoimmun diabétesznek (LADA) nevezik. Még nehezebb az a tény, hogy a felnőttek körében az autoimmun markerek nélküli 1. típusú diabétesz prevalenciája magasabb, mint a gyermekek körében. Ezt igazolja az autoantitestek jelenlétének gyakorisága az 1-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél, ketoacidózissal és anélkül.

Az autoimmun diabétesz prevalenciája.

A betegek túlnyomó többsége 2-es típusú cukorbetegségben szenved (kb. 85-90%). Ha azonban az autoimmun markerekkel rendelkező összes beteg az 1. típusú diabétesz altípusa, az 1. típusú diabétesz prevalenciája jelentősen megnő, mivel az autoantitestek megtalálhatók

10% -uk a 2. típusú cukorbetegség klinikai diagnózisában szenvedő betegek és nagyobb számú fiatal beteg. Svédország egyik kerületében a szerzők által végzett tanulmány szerint a 1537-ben újonnan diagnosztizált cukorbetegségben szenvedő 1037 betegnél az autoantitestek jelen voltak, de az esetek 55% -ánál az 1. típusú diabétesz klinikai diagnózisa volt. Fiatal betegeknél (15-34 évesek) gyakran jelen vannak az autoantitestek. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek 47% -ánál és a nem osztályozott cukorbetegségben szenvedő betegek 59% -ánál legalább egy típusú antitestet észlelnek: szigetsejtek elleni antitestek (ICA), glutaminsav-dekarboxiláz (GADA) antitestek vagy a sziget sziget antigén-2 elleni antitestek. (IA -2 A). Nem világos, hogy az 1. típusú diabéteszes felnőttek látens autoimmun cukorbetegsége hosszú kezdeti fázisban van-e, vagy hogy genetikailag eltér az 1. típusú cukorbetegségtől. A szigetsejtek autoantitestjeivel rendelkező idős betegek csökkentették a C-reaktív fehérje és a fibrinogén tartalmát csökkentett albumin-tartalommal, ami a gyulladásos válasz citokin-függő akut fázisának jele.

Az autoimmun diabétesz β-sejtjeinek specifikus markerei
A szigetsejtek elleni antitestek (ICA) voltak az első specifikus β-sejt markerek, amelyeket 1974-ben fedeztek fel. Ezeket immunfluoreszcenciával határozzuk meg az első vércsoport humán hasnyálmirigyével antigénként. A meghatározás érzékenysége egy adott mirigy specifitásától függ, és az eljárást nehéz szabványosítani. Azt találtuk, hogy a szigetsejtek elleni antitestek reaktivitása bizonyos mértékig az adott antigén 65 kDa-os glutaminsav-dekarboxilázt (GAD 65) elleni antitestek aktivitását és a -2-szigetek (IA-2A) antigénjei elleni antitesteket tartalmazza. Egyes betegeknél, akiknek a szigetsejtekkel szemben magas antitestek vannak, nincsenek glutaminsav-dekarboxiláz elleni antitestek és a 2-szigetek antigénjei elleni antitestek.
1983-ban leírták a diabétesz második markereit inzulin autoantitestek (IAA). Ezeket radioimmun vizsgálattal hideg inzulinnal detektáljuk. A módszer hátránya, hogy csak az inzulinterápia kezdetétől számított első héten gyűjtött minták elemzésére használható, mert egyébként az exogén inzulin elleni antitestek befolyásolják a meghatározást.
Egy másik marker, a glutaminsav dekarboxiláz elleni antitestek Ezeket az antitesteket radioimmunoszorbens vizsgálattal detektáltuk rekombináns humán GAD 65-tel antigénként. A legtöbb esetben a módszer nagyon érzékeny és specifikus.
A leírt β-sejtspecifikus markerek utolsó fajtája, antitest-2 antitestek (IA -2 A), a tirozin-foszfatáz elleni antitestek. A -2-szigetek antigénjével szembeni antitesteket szintén radioimmunprecipitációs módszerrel analizáljuk rekombináns IA -2-vel, mint antigént. Fiatal betegeknél a módszer nagy érzékenységgel és specifitással rendelkezik.
Az általános populációban az β-sejtek specifikus markereinek prognosztikai értéke az 1. típusú diabétesz esetében alacsony (kb. 7%). Az első rokonsági fokú rokonaikban az egyes markerek prediktív értéke körülbelül 40%, és az észlelt autoantitestek számának növekedése növeli az 1. típusú diabétesz kialakulásának kockázatát. A két típusú autoantitest jelenléte növeli az első típusú rokonságban lévő 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatát 7 évig, 55% -ig. Az összes gyermek 10% -ában a β-sejtek specifikus autoantitestjeinek legalább egyike van, és 30% -ánál két vagy több típusú autoantitestet észlelnek.

Egyéb ön-antigének SD

Számos más antigén, például szialoglikolipid, inzulin receptor, GLUT 2, karboxipeptidáz H, hősokk fehérje 65 és SOX 13 (transzkripciós faktor) az 1. típusú diabétesz kialakulásához, bár kisebb mértékben, mint a β-sejtek specifikus markerei. Transglutamináz antitestek, amely a celiakia betegségének antigénje, gyakrabban fordul elő az 1. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél, mint az általános populációban (8% és 1%). A celiakia gyakrabban fordul elő az 1. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél (5,7%) az egészséges betegeknél (0,25%). Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél gyakrabban, mint a kontrollokban (2% vagy kevesebb). a tiroglobulin autoantitestjei (6%), a pajzsmirigy-peroxidáz (8%) és a gyomor H +, K + - ATPáz elleni antitestek (10%).

Melyek a legjobb markerek az autoimmun diabéteszhez?
Cukorbetegeknél az autoantitestek profilja az életkortól és a nemtől függ. A szigetsejtek antitestjei és a 2 szigetecske antigén ellenanyagok gyakoribbak a gyermekeknél, mint a felnőtteknél. A glutaminsav dekarboxiláz elleni antitesteket a nőknél gyakrabban észlelik, és szintjük magasabb a férfiakhoz képest. Nyilvánvaló, hogy az egyes autoantitestek kialakulásának hajlama a HLA-rendszer különböző génjeit határozza meg, mivel a szigetsejtek antitestjei, az inzulin autoantitestjei és a 2. szigetcsoport antigénjei elleni antitestek a leggyakoribbak a HLA-DR 4 / DQ 8 betegeknél (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302) és a glutaminsav dekarboxiláz elleni antitestek HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201) genotípusú betegeknél. Ugyanakkor a fiatalabb betegeknél többféle autoantitest is előfordul, míg az egyik típusú autoantitestek jellemzőbbek a felnőtteknél látens autoimmun diabeteses betegeknél. A glutaminsav-dekarboxiláz elleni antitestek legmagasabb gyakoriságát az 1. típusú diabéteszben szenvedő felnőtt betegeknél (65% és annál magasabb) figyelték meg, de a 2. típusú cukorbetegek körében is magas. Így a glutaminsav-dekarboxiláz elleni antitestek meghatározása lehetővé teszi a legtöbb autoimmunitás azonosítását, ha a felnőtt populációban egyetlen markerként alkalmazzák.

Inzulin terápia autoimmun diabéteszben

Általában az 1. típusú diabéteszben klinikailag nem diagnosztizált, de autoimmun markerekre pozitívan diagnosztizált betegeknek néhány év után inzulinkezelésre van szükségük. A markerek, a szigetsejtek elleni antitestek, a 2. szigetecske-antigén ellenanyagok, a glutaminsav-dekarboxiláz elleni antitestek prognosztikai tényezője az inzulinterápia kialakulásának a következő 3 évben a betegség pillanatától (> 70%). A glutaminsav dekarboxiláz elleni antitestek jelenléte esetén ez a valószínűség 92% -ra nő. A GAD 65 COOH-terminális régiójának autoantitestei a legnagyobb specifitással rendelkeznek az inzulinterápia prognózisa tekintetében (99,4%). Nyílt marad az a kérdés, hogy szükség van-e inzulinterápiára latens autoimmun cukorbetegségben szenvedő betegeknél a felismerés után azonnal. Jelenleg csak kevés adat áll rendelkezésre a β-sejtek biztonságosságáról az LADA-ban szenvedő betegek inzulinterápia korai kezdetén.

A C-peptid a β-sejtfüggvény mértéke

Az inzulin proinsulinként szintetizálódik a β-sejtek endoplazmatikus retikulumában. A granulátumban a peptidet C-peptiddé (31 aminosavból álló kötő peptiddé) és szabad inzulinnal (51 aminosav) hasítjuk. Egészséges embereknél a vércukorszint növekedése ugyanolyan mennyiségű C-peptid és inzulin kiválasztását okozza. A keringésben az inzulinszint alacsony, mivel az inzulin gyorsan felszívódik, és a mennyiségének mintegy fele közvetlenül a májba kerül, keringtetve. Az inzulin felezési ideje kb. 30 perccel a vizelettel való kiválasztás előtt. Ennek alapján a C-peptid az endogén inzulintermelés legelőnyösebb markere. Ezenkívül az exogén inzulin bevezetése nem befolyásolja a C-peptid meghatározását.

A β-sejtek működése egészséges emberekben és cukorbetegeknél

Egészséges embereknél az inzulin szekréció kétfázisú. Az inzulinszekréció első fázisa közvetlenül a glükóz vagy élelmiszer bevétele után kezdődik, és 2-3 perc alatt elérte a csúcsát. Az inzulin-válasz második fázisa a stimuláció megkezdése után körülbelül 2 perccel kezdődik, de nem észlelhető, amíg a válasz első fázisa nem csökken. Az inzulinválasz második része kb. 1 óra vagy addig tart, amíg az inger tart. A 2. típusú DM domináns jellemzője az inzulinszekréció első fázisának elvesztése és a szekréció második fázisának megsértése. A 2. típusú cukorbetegség másik jellemzője a perifériás inzulinrezisztencia. Mindaddig, amíg az inzulin-termelés növelésével az inzulinrezisztencia kompenzálható, a normál glükóz tolerancia megmarad. Ha kompenzációs képességek kimerülnek, a glükóz tolerancia vagy a 2-es típusú cukorbetegség károsodik.
Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a betegség klinikai megnyilvánulásai leukocita infiltrációt észlelnek a szigetek körül, az úgynevezett inzulin, és a különböző fokú β-sejtek megsemmisítése, ami jelzi az exogén inzulin bevezetésének szükségességét.
Az egyik vizsgálat kimutatta, hogy a LADA-ban szenvedő betegek hasonló fokú inzulinrezisztenciát mutattak, de az argininre adott maximális inzulinváltozat kifejezettebb megsértése, mint a 2. típusú cukorbetegeknél. Mindezek alapján azt javasoljuk, hogy a LADA-t az inzulinszekréció hibája és az ellenálló képessége jellemzi.
Egészséges embereknél a C-peptid koncentrációja üres gyomorban alacsony, és a vérben a glükóz szintje emelkedik. Ezért a standardizált éhgyomri C-peptidet gyakran használják a bazális inzulinszekréció szintjének kimutatására. Ez a mutató azonban nem túl kényelmes a klinikán kívüli betegek számára, ami aktív életmódot eredményez. Ez arra késztette a szerzőket, hogy megtudják, vajon különbségek vannak-e a C-peptidek szintjén egy üres gyomorban és a véletlenszerűen vett mintákban az egész nap folyamán, autoimmun markerekkel és anélkül. Kiderült, hogy autoimmun markerekben szenvedő betegeknél az üres gyomorban és a nap folyamán vett C-peptid szintek kissé eltértek. Ugyanakkor az autoimmun markerek nélküli betegeknél a β-sejtek az inzulin szekréció fokozásával reagáltak a táplálékfelvételre. A jellemző görbe elemzése azt mutatta, hogy a C-peptid koncentrációja a nap folyamán vett mintákban (nem éhgyomorra), egyenlő 0,30 nmol / l, az elválasztási pont, amely lehetővé teszi az autoimmun diabétesz azonosítását. Az autoimmun cukorbetegség kimutatására szolgáló vizsgálat prediktív értéke 0,30 nmol / l-ig terjedő C-peptid szintre vonatkoztatva 94%, és a teszt érzékenysége a jelleggörbén 65%.

Prognosztikai tényezők a β-sejtek funkciójának a diagnózis utáni megváltozásához

A gyermekeknél az autoimmun diabétesz kialakulásának kezdetén a felnőtt betegekhez képest a β-sejtek tömege alacsonyabb és a C-peptid szintjének éles csökkenése figyelhető meg. Az β-sejtfunkció csökkenésének ellenőrzésére olyan paramétereket használtunk, mint az életkor, nem, glikált hemoglobinszint, HLA-típus és autoantitestek, és kísérleteket tettek a folyamat leírására matematikai képletekkel. Az inzulinterápia megkezdése után sok beteg remissziót tapasztal, de egy év múlva a legtöbbjük tovább rontja a β-sejtek működését. Felnőtt betegeknél a glutaminsav-dekarboxiláz elleni antitestek magas szintje, valamint a C-peptid alacsony vagy közepes szintje a betegség kezdetén kockázati tényezők a C-peptid koncentrációjának alacsony értékekre (100 millió) eső csökkenéséhez.
A C-peptid szintjének meghatározása a nap folyamán lehetővé teszi az autoimmun és nem autoimmun diabétesz differenciáldiagnózisát. Az autoimmun cukorbetegséget a C-peptid alacsony szintje jellemzi (regisztráljon a hírlevélre:

Genetikai hajlam a 2. típusú cukorbetegségre. Alapprofil. A polimorfizmusok vizsgálata génekben: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Legalább 3 órával az utolsó étkezés után. Gáz nélkül iszol vizet.

A gének polimorfizmusainak vizsgálata:

• KCNJ11 (ATP-függő káliumcsatorna, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (PPAR gamma transzkripciós faktor, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (7, IVS3, C> T transzkripciós faktor), rs7903146
• TCF7L2 (transzkripciós faktor 7, IVS4, G> T), rs12255372

A 2-es típusú cukorbetegség a cukorbetegség minden formájának 85-90% -ában fordul elő, általában 40 év feletti embereknél. E betegség etiológiájában az örökletes prediszpozíciónak jelentős szerepe van, míg az ilyen betegségben szenvedők túlnyomó többsége túlsúlyos.

Jelenleg több mint 20 különböző gén ismert, amelyek polimorfizmusai a betegség kialakulásának kockázati tényezőit hajthatják végre. Ezeknek a lehetőségeknek a legtöbb adata azonban nem mindig igazolható különböző tanulmányokban, és gyakran ellentmondanak egymásnak. Ebben a panelben a 2. típusú cukorbetegség kialakulásával kapcsolatos polimorfizmusokat vizsgáljuk, amelyeket különböző populációk nagy mintáin határoztak meg.

A 2-es típusú cukorbetegség kockázatának genetikai markereinek azonosítása lehetővé teszi, hogy jobban megértsük a betegség kialakulásának fő kóros mechanizmusát, és ennek megfelelően válasszuk ki a betegség optimális terápiáját, valamint az egészséges emberekben a 2. típusú cukorbetegség megelőzésére kapott adatokat.

A 2-es típusú diabétesz kialakulásának kockázati tényezői:

• elhízás és alacsony fizikai aktivitás;
• a szénhidrát anyagcsere patológiája, diszlipidémia;
• örökletes hajlam a 2. típusú cukorbetegségre;
• a hasnyálmirigy betegségei a veleszületett vagy megszerzett tényezőknek (hemokromatózis, sejtfibrózis, aszeptikus gyulladás, fertőzés, trauma, rák, rezekció) következtében;
• orális fogamzásgátlók, glükokortikoidok és más hormonok alkalmazása;
• terhesség
• artériás magas vérnyomás, atherosclerosis.

A vizsgálat lehetővé teszi a hiperglikémia, a 2. típusú diabetes mellitus kockázatának felmérését és a megelőzés megelőzésével a betegség megelőzését.

A megfelelő genetikai lókuszok nukleotidszekvenciájának meghatározását a Qiagen (Németország) reagensekkel és berendezésekkel végzett pirozekvencia segítségével végezzük.

• a kimutatott kockázati tényezők magas prognosztikai értéke;
• a genotípus meghatározásának pontossága;
• a mutációk jelenlétének elemzése elegendő ahhoz, hogy az életemben egy alkalommal töltsön el.

A vizsgálatra vonatkozó jelzések:

• A 2-es típusú cukorbetegség terhelt családi előzményei;
• hiperglikémia jelenlétében a múltban;
• hyperglykaemia üres gyomorban;
• hiperglikémia terhesség alatt (terhességi cukorbetegség);
• elhízás;
• A beteg faji és etnikai csoportokba tartozik, akiknél magas a cukorbetegség.

Inzulin-függő diabetes mellitus

Az inzulin-függő diabetes mellitus (IDDM) olyan autoimmun betegség, amely örökletes hajlammal fejti ki hatását a környezeti tényezők (vírusfertőzés?, Citotoxikus anyagok?) Hatására.

A betegség kialakulásának kockázati tényezőit az IDDM következő kockázati tényezői növelik:

* cukorbetegséggel terhelt öröklés;

* autoimmun betegségek, elsősorban endokrin (autoimmun pajzsmirigygyulladás, a mellékvesekéreg krónikus elégtelensége);

vírusfertőzések, amelyek a Langerhans-szigetek (szigetelés) és a károsodás (a-sejtek) gyulladását okozzák.

Genetikai tényezők és markerek

Jelenleg a genetikai tényező szerepe a cukorbetegség okának bizonyult. Ez a diabétesz fő etiológiai tényezője.

Az IDDM poligénes betegségnek tekinthető, amely a 6. kromoszóma legalább 2 mutáns diabéteszes génjén alapul. A HLA-rendszerhez (D-locus) kötődnek, amely meghatározza a szervezet és a -Cellek egyéni, genetikailag meghatározott válaszát a különböző antigénekre.

Az IDDM poligénikus örökségének hipotézise azt sugallja, hogy az IDDM-ben két mutáns gén (vagy két géncsoport) van, amelyek recesszív eszközökkel öröklődnek a szigetelt készülékek autoimmun károsodásának vagy a sejtek fokozott érzékenységének a vírusantigénekre vagy gyengített vírusellenes immunitására.

Az IDDM-re való genetikai hajlam a HLA-rendszer bizonyos génjeivel kapcsolódik, amelyek e prediszpozíció markerei.

Az elmúlt években az a gondolat jött létre, hogy a HLA-rendszer gének (6. kromoszóma) mellett az inzulinszintézist kódoló gén (11. kromoszóma) szintén részt vesz az IDDM öröklésében. az immunglobulin nehézlánc szintézisét kódoló gén (14. kromoszóma); a T-sejt receptor láncának szintéziséért felelős gén (kromoszóma 7) stb.

Az IDDM-re való genetikai hajlammal rendelkező személyek esetében megváltozott a környezeti tényezőkre adott válasz. Ez gyengítette a vírusellenes immunitást, és rendkívül érzékenyek a β-sejtek vírusok és kémiai szerek által okozott citotoxikus károsodására.

Vírusfertőzés

A vírusfertőzés lehet az IDDM kialakulását kiváltó tényező. Az IDDM-klinika leggyakoribb előfordulását megelőzi a következő vírusfertőzések: rubeola (a rubeola vírus tropizmusa a hasnyálmirigy-szigetekre, felhalmozódik és replikálódhat benne); Coxsackie B vírus, hepatitis B vírus (replikálódhat a szigetelt készülékben); járványos mumpsz (1-2 évvel a mumpsz-járvány után, az IDDM gyakorisága a gyermekeknél drámai mértékben nő); fertőző mononukleózis; citomegalovírus; A vírusfertőzés szerepe az IDDM kialakulásában megerősíti a morbiditás szezonalitását (gyakran az újonnan diagnosztizált IDDM-es esetekben az őszi és téli hónapokban fordulnak elő, októberben és januárban gyakorisággal); az IDDM-ben szenvedő betegek vérében lévő vírusok elleni antitestek magas titerének kimutatása; detektálás immunofluoreszcens módszerek segítségével vírusrészecskék tanulmányozására a Langerhans szigetén az IDDM-ben meghalt emberekben. A vírusfertőzés szerepét az IDDM fejlődésében a kísérleti vizsgálatokban megerősítették. MI Balabolkin (1994) azt jelzi, hogy az IDDM-re genetikai hajlammal rendelkező személyek vírusfertőzése részt vesz a betegség kialakulásában:

* akut károsodást okoz a β-sejtekben (Coxsackie vírus);

* a vírus (veleszületett citomegalovírusfertőzés, rubeola) tartósságához vezet a szigetszövetek autoimmun reakcióinak kialakulásával.

Patogenetikai értelemben az IDDM három típusa létezik: vírus által kiváltott, autoimmun, vegyes autoimmun vírus által indukált.

Az első szakasz egy genetikai hajlam a HLA-rendszer bizonyos antigének, valamint a 11-es és 10-es kromoszómák jelenléte miatt.

A második szakasz az autoimmun folyamatok kezdeményezése a szigetecskék β-sejtjeiben pancreatotróp vírusok, citotoxikus anyagok és egyéb ismeretlen tényezők hatására. Ebben a szakaszban a legfontosabb pillanat a HLA-DR antigének és glutamát-dekarboxiláz β-kagylóinak expressziója, amelyekkel kapcsolatban autoantigének válnak, ami a test autoimmun válaszának kialakulását okozza.

A harmadik szakasz az aktív immunológiai folyamatok, a p-sejtek elleni antitestek, az inzulin, az autoimmun inzulin kialakulása.

A negyedik lépés az inzulin szekréció progresszív csökkenése, amelyet glükóz stimulál (inzulinszekréció 1. fázis).

Az ötödik szakasz - klinikailag megnyilvánuló cukorbetegség (diabetes mellitus). Ez a szakasz akkor alakul ki, amikor a p-sejtek 85-90% -ának pusztulása és elpusztítása következik be. Wallenstein (1988) szerint ez még mindig meghatározza a maradék inzulinszekréciót, és az antitestek nem befolyásolják azt.

Sok betegnél az inzulinterápia után a betegség remisszió („diabéteszes mézeshetek”). A kezelés időtartama és súlyossága függ a β-sejtek károsodásának mértékétől, regenerálódási képességüktől és a maradék inzulinszekréció szintjétől, valamint a kapcsolódó vírusfertőzések súlyosságától és gyakoriságától.

A hatodik szakasz a β-sejtek teljes pusztulása, az inzulin és a C-peptid szekréció teljes hiánya. A cukorbetegség klinikai tünetei újraindulnak, és az inzulinkezelés ismét szükségessé válik.

A cukorbetegség genetikai markerei

Jelenleg az IM vezet világszerte a halálok okainak struktúrájában [1]. A CVD általánosságban jelentkező általános jelentősége mellett - különösen a MI-ben - egy másik súlyos civilizációs betegség is van - a 2. típusú cukorbetegség. 2016. december 31-én az Orosz Föderációban 4 millió 2-es típusú cukorbetegség van, az Orosz Föderációban a cukorbetegség szövetségi nyilvántartásának adatai szerint a Nemzetközi Diabétesz Szövetség adatai szerint ez az indikátor az Orosz Föderációban 8,5 millió beteget ér el. A 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegek halálának egyik oka elsősorban a CVD, beleértve az MI-t is [2; 3]. Tekintettel arra, hogy a 2. típusú cukorbetegség és a CHD kommunális megbetegedéseknek számít, feltételezzük, hogy közös gének felelősek ezeknek a patológiáknak a kialakulásáért. A GWAS eredményei bizonyos SNP-k és betegségek, köztük a 2-es típusú diabétesz és a MI-k kapcsolatára utalnak a megfelelő gének szerepére ezen betegségek patogenezisében. Ennek megfelelően képezik a kutatás második szakaszának alapját annak érdekében, hogy meghatározzuk az egyes jelölt gének teljes hozzájárulását és jelentőségét ezen betegségek patogenezisében [4-6].

Cél: a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél az MI, CHD kialakulásának kockázatának genetikai markereinek kutatására szánt tudományos kutatás korszerű adatainak elemzése [7; 8].

Az oxidatív stressz a prooxidáns-antioxidáns rendszer egyensúlyhiánya a prooxidánsok felé való elmozdulással. A reaktív oxigénfajok (ROS), amelyek elsődlegesen a prooxidánsokhoz tartoznak, az endogén antioxidáns rendszer (AOS) elégtelensége esetén az endothelium-nitrogén-oxid gyorsuló lebomlása miatt káros hatást gyakorolnak az ér-endotheliumra, aktiválják a prokoaguláns vérrendszert, t káros hatása van a szívizomsejtekre, hozzájárulva a szívizom arrhythmogén aktivitásához. Így nyilvánvalóvá válik, hogy az oxidatív stressz fontos szerepet játszik a szívizominfarktus patogenezisében, a diabétesz késői szövődményeiben, elsősorban az érrendszeri diabetesben. Ennek megfelelően az AOS enzimeket kódoló gének tanulmányozására irányuló tanulmányok meglehetősen relevánsak és sokoldalúak, gyakran ellentmondásosak [9–11]. A legnagyobb értéket képviselő gének közül az egyik a SOD3 gén. Ez a gén a 4. kromoszóma lokuszában található (4q21), kódolja az extracelluláris szuperoxid-diszmutáz (EC-SOD) képződését, amely az egyik fő extracelluláris antioxidáns enzim az endothelsejtek és az extracelluláris mátrix felszínéhez kapcsolódó vérerekben. A SOD3 rs699473 gén legismertebb polimorfizmusa, amely a gén második exonjában található, és az arginin glicinnel történő helyettesítéséhez vezet a polipeptidlánc 213. pozíciójában (Arg213Gly). Ez a tény nem a leromlott enzimaktivitásnak köszönhető, hanem a SOD3 kötődésének csökkenéséhez a sejtfelszínhez. Számos tanulmány kimutatta, hogy a SOD3 gén Arg213Gly polimorfizmusának hordozói 1,5-szer nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a koszorúér-betegség kialakulására, mint a kontrollcsoportban [12]. A DIABHYCAR vizsgálatban a szerzők a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél értékelték a SOD3 gén és a szívizominfarktus és a halálozás (kardiovaszkuláris és általános) összefüggését. A vizsgálatban 3137 résztvevőt regisztráltak a 2. típusú cukorbetegségben, a megfigyelés időtartama 5 év volt. A tudósok hat egyedi nukleotid polimorfizmust vizsgáltak a SOD3 lokuszban, kimutatták, hogy az rs2284659 T allél fordítottan korrelál a miokardiális infarktus kialakulásával és a teljes halálozással. Ennélfogva ebben a vizsgálatban a SOD3 promoter T-allél rs2284659-je a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél kedvezőbb kardiovaszkuláris kimenetelű volt [13]. Az Egyesült Királyságban végzett vizsgálatban a SOD2 gén SNP-k rs4880-ának a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegek koszorúér-betegség kialakulásának kockázatával való összefüggését értékelték, a szerzők ezt a szövetséget bizonyították, de csak a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél [14].

Az egyik munkában a TXNRD2 gén polimorfizmus és a MI típusának a 2-es típusú cukorbetegség hátterében történő kialakulásának elemzését végeztem el. A TXNRD2 egy olyan gén, amely a test antioxidáns rendszerének részét képező mitokondriális tioredoxin-reduktáz 2-et kódolja. A szerzők 972 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget vizsgáltak, ebből 811-en szenvedtek hasonló CHD-ként, és 161-et korábban diagnosztizáltak. A megfigyelés időtartama 10 év volt. A TXNRD2 gén három rs1548357, rs4485648 és rs5748469 SNP-jét vizsgáltuk. Azt a következtetést vontuk le, hogy a TXNRD2 gén rs 1548357 polimorfizmusa összefüggésben van a MI kialakulásával a 2. típusú cukorbetegség hátterében [15].

Számos genetikai vizsgálat a lipid anyagcserére irányul, mivel az egyik vezető mechanizmus a CVD kialakulásában. Az egyik tanulmány, amelyet Brazíliában 27 intézményben végeztek, 386, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és MI-ben szenvedő beteget tartalmazott. A vizsgálat célja a lipid anyagcsere-gének polimorfizmusainak összefüggéseinek vizsgálata, ami a MI-2 kialakulásának kockázatát jelezheti a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél. Ennek megfelelően a célokat a következő genetikai markerekkel vizsgáltuk: APO A1 (A / G-75 és C / T +83) és APO C3 (C / G 3'UTR) nem kódoló szekvenciák, CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) és 2 LCAT variáns Arg (147) és Tyr (171). Ennek a munkának a fő következtetése, hogy a D9N (rs1801177) nagyrészt az MI kialakulásához kapcsolódik (vagy = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). Ez azzal magyarázható, hogy a D9N polimorfizmusa a trigliceridek (TP), a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL), a magas sűrűségű lipoproteinek (HDL) alacsony szintjével [16] kapcsolódik. Egy másik tanulmányban a szerzők az IGF1 gén 192del2 polimorfizmusának összefüggését mutatták, amely közvetett módon részt vesz a vaszkuláris ateroszklerózis kialakulásában a gyulladásos válasz kialakulása miatt, mivel a vaszkuláris endotheliumban a leukocita-adhézióért felelős, és a 2-es típusú cukorbetegségben nagyobb az MI előfordulása. Érdemes megjegyezni egy másik gént, amely fontos szerepet játszik a lipid metabolizmusban, ez a lipoprotein lipáz E (APO E) gén. Ez a gén a 19q13.2. Kromoszómán helyezkedik el, 299 aminosavból áll, három allélja (izoformái), epsilon2 (e2), epsilon3 (ε3) és epsilon4 (e4). A három allél közötti különbségek az arginin és a cisztein (112 és 158) helyén vannak az aminosavak láncában. Így az APO E gén három APOE-e2 izoformát (cys112 és cys158), APOE-e3 (cys112 és arg158) és APOE-e4 (arg112 és arg158), amelyek két rs7412 és rs429358 SNF és hat genotípus: ε2 és rs229358, és hat genotípus: ε2, 229358 és hat genotípus: ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 és ε4 / ε4. A lipid metabolizmus egyik legutóbbi meta-analízisében az APO E gén polimorfizmus (epsilon2, epsilon3, epsilon4) összefüggését a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek IHD kialakulásának kockázatával értékelték. A szerzők bemutatták az APOE ε4 (ε3 / ε3 és ε4 / ε3; ε4 / ε3 és ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 és ε4 / ε3; ε4 allél és ε3) asszociációját a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél., míg az ε2 mutáció esetében ez az összefüggés nem volt megerősítve. Az Orosz Föderációban végzett tanulmányban a szerzők értékelték az APO E gén szerepét az MI-ben szenvedő betegeknél (ST-szegmensemelkedéssel) anélkül, hogy az ilyen típusú társbetegségek jelenlétére / hiányára koncentrálnának, mint a 2. típusú diabétesz. Ennek eredményeként a kutatók megerősítették az APO E gén, nevezetesen az ε4 allélja (arg112 és arg158) összefüggését az MI kedvezőtlen lefolyásával és előrejelzésével. Így arra a következtetésre juthatunk, hogy az LPL gén D9N polimorfizmusa, az IGF1 gén 192del2 polimorfizmusa, APOE ε4 hasznos markerek lehetnek az MI és CHD kialakulásának kockázatára a 2. típusú cukorbetegségben [17-19].

Régóta ismert, hogy vannak olyan cukorbetegség formái, amelyekben a β-sejtfunkció genetikai hibái döntő fontosságúak. A feltűnő példa a MODY-cukorbetegség, amelynek jelenleg több mint 13 formája van. A MODY3 a MODY-cukorbetegség egyik leggyakoribb formája, amelynek patogenezisében a nukleáris faktor hepatociták 1A (HNF1A) génjének mutációi találhatók. És a leggyakoribb mutáció a HNF1A génben az orosz populációban, ami a MODY3 kialakulását okozza, a p.p291fs, amelyet E.A. Sichko társszerzőkkel. A külföldi kollégák viszont a HNF1A gén szerepét közelítették meg. Tanulmányozták a HNF1A gén polimorfizmusának összefüggését az MI, AH, diszlipidémia és 2. típusú cukorbetegség kialakulásával. Érdekes eredményeket kaptak, amelyek arra utalnak, hogy a HNF1a a magas vérnyomás és a diszlipidémia, valamint az MI és a 2. típusú cukorbetegség gyakori érzékenységi génje. Ez megerősíti e gén nagy szerepét e betegségek patogenezisében, és további vizsgálatot igényel [20; 21].

Számos újabb tanulmány készült a miRNS bevonására a 2-es típusú cukorbetegség és a CVD kialakulásában. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a miRNS-ek ezeknek a patológiáknak a kialakulásának számos patofiziológiai folyamatának alapját képezik. A mikroRNS az RNS-molekulák külön osztálya, amely kulcsszerepet játszik az összes humán gén 30% -ának expressziójának transzkripciós szabályozásában. Ezenkívül a miRNS-t az emberi test különböző biológiai folyadékaiban határozzák meg, ami megnehezíti az eredmények diagnosztizálását és előrejelzését. Aktívan végzett kutatás a miRNS tanulmányozására a 2. típusú diabéteszben és a CVD-ben szenvedő egyéneknél [22]. Egy vizsgálatban a szerzők 9 siRNS-t azonosítottak: miRNA-1, miRNA-21, miRNS-26a, m miRNS-27, miRNS-33a, miRNS-33b, miRNS-133a, miRNS-133b, miRNS-208 42 beteg 2-es típusú cukorbetegségben típus, két csoportra osztva, a diagnosztizált koszorúér-betegség jelenlététől vagy hiányától függően. Ugyanakkor statisztikailag szignifikáns különbségeket kaptunk a két csoport között a miRNS-21, miRNA-26a, miRNA-27a expressziója alapján. A CHD-ben szenvedő betegek csoportjában nőtt a miRNS-21 és az siRNS-27a expressziója, és a CHD nélküli betegcsoportban a miRNS-26a expressziója csökkent. A vizsgálat eredményei a 2. típusú cukorbetegség kardiovaszkuláris szövődményeinek kialakulásában részt vevő specifikus miRNS-ek kimutatásának kezdeti szakaszában [23-25].

A TCF7L2 gén polimorfizmusa külön figyelmet érdemel. Ez a gén kulcsszerepet játszik a β-sejt diszfunkció kialakulásában, és ennek megfelelően a 2. típusú cukorbetegség kialakulásában, amelyet Amerikában, Európában, Ázsiában és Oroszországban számos populációban bizonyítottak. Ez azzal magyarázható, hogy a TCF7L2 gén egy β-catenin nukleáris receptorát kódolja, amely a Wnt jelátviteli útvonal aktivátora. Ez a jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik számos sejt, így a hasnyálmirigy β-sejtjeinek normális fejlődésében, megoszlásában és differenciálódásában. A tudósok értékelték továbbá a CDKN2A / B gén rs7903146 ​​polimorfizmusának és az rs10811661 polimorfizmusának összefüggését, amely szintén részt vesz a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisében, 2-es típusú diabetesben és MI-ben szenvedő betegekben. A CDKN2A / B gén rs10811661 polimorfizmusa tekintetében az adatok ellentmondásosak, a kínai populációban a tudósok a polimorfizmus összefüggését mutatják a 2-es típusú diabéteszben és az IHD-ben szenvedő betegeknél, de számos más, Izlandon, Olaszországban és Oroszországban végzett vizsgálatban ez a kapcsolat nem volt megerősítve [26- 28]. Az oroszországi vizsgálatban a TCF7L2 gén rs7903146 ​​polimorfizmusával kapcsolatban megerősítették ennek a polimorfizmusnak az MI és a 2. típusú cukorbetegség közötti összefüggését a nőknél [29; 30]. Az UCP2 egy mitokondriális szétkapcsolódó fehérje, azaz az oxidatív foszforiláció és az ATP szintézis osztódó fehérje, és a MACP csoporthoz tartozik (mitokondriális fehérjék - anion hordozók). Ez a gén a 11q13. Kromoszómán helyezkedik el. Számos tanulmány bizonyította szerepét a cukorbetegség, az elhízás és az artériás hipertónia kialakulásában. Az egyik vizsgálat szerzői még nehezebb feladatot jelentettek, és a 2. típusú cukorbetegek túlélését a miokardiális infarktus után szenvedő betegek G-866A (rs659366) értékelésével értékelték az UCP2 gén polimorfizmusának értékelésével. Azt jelentették, hogy az AA genotípusú UCP2 – 866 génnel rendelkező betegek túlélési aránya alacsonyabb volt, mint a GG / GA genotípusú betegeknél [31–33].

Csak egy tucat tanulmány koncentrál az adiponektin gén (ADIPOQ) szerepére a 2. típusú cukorbetegség és a CVD patogenezisében. Az adiponektin egy olyan hormon, amelyet csak az adipociták termelnek, részt vesz a lipidek és a glükóz metabolizmusában, anti-atherogén és gyulladáscsökkentő hatásokkal rendelkezik. Ebben a kontextusban a leggyakrabban tanulmányozott és alkalmazható gén két SNP-je - rs2241766 (T / G polimorfizmus) és rs1501299 (G / T polimorfizmus). Ezen vizsgálatok egyikében a szerzők célja, hogy bemutassák két SNP (+ 45T> G és +276 G> T) szerepét a szívkoszorúér-betegség kialakulásában a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél. A vizsgálat végén a szerzők kimutatták, hogy a +276 G> T (rs1501299) polimorfizmus a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a koszorúér-betegség kialakulásának kockázati tényezője. Bár egy másik, Európában évvel korábban végzett tanulmányban a szerzők nem bizonyították ezt a kapcsolatot. Az Iránban végzett két vizsgálatban a szerzők az rs2241766 és az rs1501299 ADIPOQ közötti kapcsolatot mutatták, a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a koszorúér-betegség fokozott kockázatával. Ezenkívül meta-analízist végeztünk, köztük tizenkét publikált tanulmányt, 3996 2-es típusú diabéteszes és 8876 embert kontrollcsoportként. A szerzők megjegyezték, hogy az SNP rs1501299 ellenkezőleg, csökkenti a szívkoszorúér-betegség kockázatát a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél, és az SNP rs2241766 növeli a koszorúér-betegség kialakulásának valószínűségét a kaukázusi populációban. A szerzők azonban azt állítják, hogy az ebben a metaanalízisben elemzett adatok meglehetősen ellentmondásosak és kétértelműek, megerősítve, hogy új vizsgálatokra van szükség az adiponektin gén két vizsgált SNP szerepének értékeléséhez a 2. típusú cukorbetegség makrovaszkuláris szövődményeinek kialakulásában. Az Egyesült Államok kollégái szintén tanulmányt folytattak az adiponektin receptor 1 polimorfizmus (ADIPOR1) és a koszorúér-betegség kialakulásának kockázatának vizsgálatára a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél, és ennek eredményeként bebizonyították, hogy az ADIPOR1 a koszorúér-betegség kockázati tényezője ebben a betegcsoportban [34-36].

Néhány, a figyelmet érdemlő tanulmányt a GLUL génjének szentelnek. Ez a gén az 1q25-ös kromoszómán található, glutamin-szintetázt kódol, amely felelős a glutamin képződéséért ammóniából és glutaminsavból. A glutamin számos funkciót lát el az emberi szervezetben, beleértve az apoptózis gátlását, a sejtproliferációt, a hasnyálmirigy-szigetek sejtjeinek inzulinszekrécióját. Az Egyesült Királyságban és Olaszországban végzett két vizsgálat megerősítette a GLUL gén SNUL rs10911021 és a II. Típusú cukorbetegség IHD kialakulásának kockázatát [37; 38].

A szibériában végzett tanulmányok szerzői célul tűzték ki a genetikai markerek azonosítását, amelyek segítik a Metformin-kezelés hatékonyságának értékelését a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél. A megfigyelés befejezése után a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az ATM gén rs11212617 polimorf markereinek C / C genotípusának jelenléte a CHD és MI magas előfordulásával társult [39]. A Dél-Ázsiában végzett vizsgálatban a szerzők értékelték a mannóz-kötő lektin (MBL) szerepét, amely fontos szerepet játszik a komplimentrendszer aktiválásában, mint a 2-es típusú cukorbetegek vaszkuláris szövődményeinek markere. A vizsgálatban 168 beteg vett részt, a követés időtartama 7,5 év volt. Bizonyítottuk, hogy az MBL O / O genotípusa összefügg a CVD-vel. Ez a tanulmány megerősíti az MBL szerepét a 2-es típusú cukorbetegség vaszkuláris szövődményeinek kialakulásában, és nagyobb megfigyeléseket igényel a különböző populációkban [40].

Néhány tanulmány a D-vitamin vizsgálatára összpontosított a 2. típusú cukorbetegség és az ischaemiás szívbetegség összefüggésében. Például Norvégiában végzett vizsgálatban a D-vitamin receptor polimorfizmus (VDR) rs7968585 hatása a 2. típusú cukorbetegségre, az MI-re, a rákra és a teljes halálozásra. A szerzők rs7968585 összefüggést mutattak a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásával, és esetleg az MI kialakulásával is. Ez a munka azt mutatja, hogy érdemes új tanulmányokat végezni ebben az irányban, hogy meghatározzuk az SNP hozzájárulásának mértékét a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegek kardiovaszkuláris szövődményeinek kockázatának előrejelzésében [41]. Számos mű foglalkozik a különböző interleukinok szerepével a 2. típusú cukorbetegség és a CVD patogenezisében. Megjegyzendő két tanulmány az IL-18 gén rs187238 polimorfizmusának (G (-137) C) és az IL-6 gén rs1800795 polimorfizmusának (G (-174) C) a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél a CVD kialakulásának kockázatával. Mindkét vizsgált interleukin, az IL-6 és az IL-12 a fő gyulladásos citokinek közé tartozik, amelyek döntő szerepet játszanak a gyulladásos folyamatokban. Ennek eredményeképpen mindkét vizsgálatban bizonyították az IL-6 gén (rs1800795) és az IL-18 (rs187238) polimorfizmusának a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél a magas fokú CVD kialakulásának kockázatát [42; 43]. Összefoglalva, meg kell jegyezni, hogy egy jelenleg Olaszországban végzett munka szerepel. Ez a vizsgálat 5000, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget tartalmazott, a megfigyelés időtartama 5 év. Célkitűzés: új típusú genetikai markerek felkutatása a halálozás és a nagyobb érrendszeri események esetén a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegeknél. Kétségtelen, hogy a kapott eredmények nagy jelentőséggel bírnak ebben az irányban [44].

Következtetés: ez a szakirodalmi áttekintés megmutatja, hogy a 2. típusú cukorbetegség és az MI genetikai markereinek társulásának témája világszerte mennyire releváns, és a kapott adatok ellentmondásosak, megerősítést vagy visszautasítást igényelnek, amit csak új kutatással lehet elérni, és ez globális érték.. Végül is, a betegségek genetikai markereinek megerősítettebb szövetségei lesznek, annál informatívabb lesz az egyéni emberi genom értékelése, amely segít meghatározni az egyéni genetikai kockázatot, megakadályozza a betegségek kialakulását, és az új gyógyszerek létrehozásának alapjává válhat.