dapagliflozin

• Megelőzés

A VÉGREHAJTÓ ÜLÉSEK GYÓGYSZERÉNEK KIZÁRÓLAG A KÉPVISELŐ ÁLTAL A KÉPVISELT KÉSZÜLT. EZT AZ UTASÍTÁS KIZÁRÓLAG A GYÓGYÁSZATI MUNKAVÁLLALÓKHOZ.

A Dapagliflozin / Dapagliflozinum hatóanyag leírása.

Képlet: C21H25ClO6, kémiai név: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-klór-3- (4-etoxi-benzil) -fenil] -6- (hidroxi-metil) -tetrahidro-2H-pirán-3,4 5-triol.
Farmakológiai csoport: anyagcsere / hipoglikémiás szintetikus és egyéb eszközök.
Farmakológiai hatás: hipoglikémiás.

Farmakológiai tulajdonságok

A dapagliflozin egy erős szelektív reverzibilis inhibitor (gátlási állandó 0,55 nM) a második típusú nátrium-glükóz cotransporter-nek. A második típusú nátrium-glükóz-hordozó szelektíven expresszálódik a vesékben, és nem észlelhető több mint 70 testben (beleértve a vázizom, máj, zsírszövet, húgyhólyag, emlőmirigy, agy). A második típusú nátrium-glükóz-transzporter a fő vivőanyag, amely részt vesz a vese-tubulusok glükóz-újrafelvételének folyamatában. A glükóz reabszorpciója a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél a veseműködőkben folytatódik, a hiperglikémia ellenére. A glükóz veseátvitelét gátló dapagliflozin csökkenti a vesék tubulusaiban való reabszorpcióját, ami a vese glükóz eliminációjához vezet. Ennek eredményeképpen csökken a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhgyomri glükózszintje és az étkezés és a glikozilált hemoglobin szintje. A glükozurikus hatást (a vizeletben történő glükózkiválasztást) már az első dapagliflozin adag bevétele után észlelik, a következő 24 órában fennmarad, és az egész kezelés alatt folytatódik. A vese által e mechanizmus hatására kiválasztódó glükóz mennyisége a glomeruláris szűrési sebességtől és a vér glükózkoncentrációjától függ. A dapagliflozin nem befolyásolja az endogén glükóz normális képződését a hipoglikémia hatására. A dapagliflozin hatása nem függ az inzulinérzékenységtől és a szekréciótól. A dapagliflozin klinikai vizsgálatai során megfigyelték a béta-sejtfunkció javulását. A nátrium-glükóz cotransport gátlása dapagliflozinnal gyenge diuretikus és átmeneti natriuretikus hatásokkal jár. A dapagliflozin által okozott glükóz kiválasztódása a vesékhez kalóriát és fogyást okoz. A dapagliflozin nem befolyásolja más glükóz transzportereket, amelyek a glükózt perifériás szövetekbe transzferálják, és több mint 1400-szor szelektívebb a második típusú nátrium-glükóz-hordozóra, mint az első típusú nátrium-glükóz transzporter, amely a bél fő transzportere és felelős a bélben. glükóz felszívódása.
Amikor a dapagliflozint 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek és egészséges önkéntesek vették, a vesék által választott glükóz mennyisége nőtt. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek naponta 12 mg-os napi 10 mg-os dózisban történő bevételekor a vesék körülbelül 70 g glükózt választottak ki (ami 280 kcal naponta). A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik a dapagliflozint 10 mg / nap dózisban hosszú ideig (legfeljebb 2 évig) szedték, a kezelés alatt a glükóz kiválasztódást tartották fenn.
A dapagliflozin alkalmazásakor a glükóz kiválasztása a vesékbe a vizeletmennyiség és az ozmotikus diurézis növekedéséhez is vezet. A dapagliflozint napi 10 mg dapagliflozint szedő 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek vizeletmennyiségének növekedését 12 hétig tartottuk, és körülbelül 375 ml volt naponta. A vizeletmennyiség növekedését átmeneti és enyhe növekedés kísérte a nátrium kiválasztódása a vesében, ami nem okozott változást a plazma nátrium szintjén.
Lenyeléskor a dapagliflozin teljesen és gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusban. A dapagliflozin étkezés közben és kívül is bevehető. A dapagliflozin maximális koncentrációját a szérumban az éhgyomorra való bevétel után 2 órán belül érik el. A maximális koncentráció és a koncentráció-idő görbe alatti terület értéke a dapagliflozin adagjával arányosan nő. 10 mg gyógyszer bevétele esetén a dapagliflozin abszolút biohasznosulása 78%. Az étkezés egészséges önkéntesekben mérsékelt hatással volt a dapagliflozin farmakokinetikájára. Az éhezéshez képest magas zsírtartalmú élelmiszerek 50% -kal csökkentették a dapagliflozin maximális koncentrációját, meghosszabbították a maximális szérumkoncentráció eléréséhez szükséges időt körülbelül 1 órával, de nem befolyásolták a koncentráció-idő görbe alatti területet. Ezek a változások nem klinikailag jelentősek. A dapagliflozin kb. 91% -kal kötődik a plazmafehérjékhez; ez a mutató nem változott különböző betegségekben szenvedő betegeknél, például máj- vagy veseelégtelenségben. A dapagliflozin egy C-kapcsolt glükozid, amelynek aglikonja szén-szén kötéssel kapcsolódik glükózhoz, ez biztosítja a stabilitását a glükozidázokkal szemben. A dapagliflozin metabolizálódik, és ez többnyire inaktív metabolit, dapagliflozin-3-O-glükuronid. A dapagliflozin-3-O-glükuronidot a vesékben és a májban jelen lévő uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferáz 1A9 enzim részvételével alakítják ki, és a citokróm CYP izoenzimek kevésbé vesznek részt az anyagcserében. Ha radioaktív szénnel jelölt 50 mg dapagliflozinnal együtt adják be a bevitt dózis 61% -át dapagliflozin-3-O-glükuroniddá metabolizálják, ami a teljes szérum radioaktivitás 42% -át teszi ki. A változatlan dapagliflozin a teljes szérum radioaktivitás 39% -át teszi ki. A fennmaradó metabolitok külön-külön nem haladják meg a teljes szérum radioaktivitás 5% -át. A dapagliflozin-3-O-glükuronid és más metabolitok nem rendelkeznek farmakológiai hatással. Egyszeri dapagliflozin 10 mg-os dózis beadása után az egészséges önkéntesek plazma átlagos felezési ideje 12,9 óra volt. A dapagliflozin és metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, kevesebb mint 2% -a változatlan formában ürül ki. Ha radioaktív szénnel jelzett 50 mg dapagliflozinnal adták be a radioaktivitást, a radioaktivitás 96% -át észlelték: a vizeletben - 75%, a székletben - 21%. A székletben kimutatott radioaktivitás mintegy 15% -a változatlan dapagliflozin volt.
Enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél a maximális koncentráció és a dapagliflozin koncentráció-idő görbe alatti terület átlagértékei az egészséges önkéntesekhez képest 12% és 36% -kal voltak magasabbak. Ezek a különbségek nem klinikailag szignifikánsak, ezért májelégtelenség esetén a dapagliflozin dózis módosítása enyhe és mérsékelt mértékű. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C osztály) a maximális koncentráció és a koncentrációs görbe alatti terület átlagértéke - a dapagliflozin ideje 40% és 67% -kal magasabb volt az egészséges önkéntesekhez képest.
Az egyensúlyi állapotban a dapagliflozin szisztémás expozíciója a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos veseelégtelenségben, melyet a jogexol clearance határozott meg, 32%, 60% és 87% volt, magasabb, mint a 2-es típusú cukorbetegeknél. és normális vesefunkció. A vese által a dapagliflozin egyensúlyban lévő napján kiválasztódó glükózszint a vesék funkcionális állapotától függ. A 2-es típusú cukorbetegségben és normál vesefunkcióban szenvedő betegeknél, enyhe, közepes és súlyos veseelégtelenségben, 85, 52, 18, napi 11 g glükózt kaptunk. Nem ismert, hogy a hemodialízis hatással van-e a dapagliflozin expozícióra. Az egészséges önkéntesekben és a különböző súlyosságú veseelégtelenségben szenvedő betegekben a dapagliflozin plazmafehérjékhez való kötődése nem volt különbség.
A dapagliflozin expozíció klinikailag szignifikáns növekedése a 70 év alatti betegeknél (nem figyelembe véve az életkoron kívül más tényezőket) nem volt megfigyelhető. De várható, hogy a dapagliflozin expozíciója növekedni fog a vesefunkció csökkenésével, ami összefüggésben áll az életkorral. A 70 év feletti betegek expozíciós adatai nem elegendőek.
A kaukázusi, a mongoloid és a néger fajok képviselői között nem volt klinikailag szignifikáns különbség a dapagliflozin szisztémás expozíciójában.
Az egyensúlyban lévő nőknél a koncentrációs görbe alatti terület átlagértéke - dapagliflozin idő 22% -kal magasabb, mint a férfiaké.
A megnövekedett testsúly mellett a dapagliflozin alacsonyabb expozíciós értékei is megfigyelhetők. Ezért alacsony testtömegű betegeknél a dapagliflozin és a megnövekedett testtömegű betegek enyhe megnövekedése, a gyógyszer expozíciójának csökkenése lehet. Ezek a különbségek azonban nem klinikailag jelentősek.

bizonyság

A 2-es típusú cukorbetegség az edzés és az étrend mellett a glikémiás kontroll monoterápiában történő javítása érdekében; a metforminnal történő kombinált kezelés kezdete a kezelés megfelelőségével; kiegészítések a metforminnal, szulfonil-karbamidszármazékokkal (beleértve a metforminnal kombinálva), dipeptidil-peptidáz 4-gátlókkal (beleértve a metforminnal kombinálva), a tiazolidindionnal, az inzulinnal (beleértve egy vagy két hipoglikémiás orális készítményt is), a megfelelő glikémiás kontroll hiányában. kezelést.

A dapagliflozin alkalmazásának módja és az adag

A dapagliflozint szájon át, étkezéstől függetlenül szedik. A gyógyszer dózisát egyedileg állítjuk be. A gyógyszer ajánlott adagja naponta egyszer 10 mg.
A máj funkcionális állapotának enyhe vagy mérsékelt megsértésével nincs szükség a dapagliflozin adagjának módosítására. Súlyos májkárosodás esetén az ajánlott kezdő adag 5 mg; A dózis 10 mg-ra növelhető jó tolerálhatósággal.
A dapagliflozin hatékonysága függ a vesék működésétől. Enyhe veseelégtelenség esetén nincs szükség a gyógyszer adagjának módosítására. Mérsékelt vesekárosodás esetén a kezelés hatékonysága csökken, és súlyos rendellenességek esetén valószínűleg hiányzik. A dapagliflozin ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kevesebb, mint 60 ml / perc vagy glomeruláris szűrési sebesség kevesebb, mint 60 ml / perc / 1,73 m2) vagy a végső stádiumú veseelégtelenségben. Közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik dapagliflozint kaptak, növekedett a foszfor, a kreatinin, a parathormon és az artériás hipotenzió koncentrációja.
Annak érdekében, hogy csökkentse a hypoglykaemia kockázatát a dapagliflozin inzulin készítményekkel vagy az inzulin szekréciót növelő gyógyszerekkel (például szulfonil-karbamidszármazékok) megosztása esetén, lehet, hogy csökkenteni kell az inzulin-gyógyszerek vagy az inzulinszekréciót növelő gyógyszerek dózisát.
Ajánlott a veseműködés ellenőrzése: a dapagliflozin-kezelés megkezdése előtt és azt követően évente legalább egyszer, a vese működését csökkentő, és azt követően periodikusan alkalmazandó gyógyszerek alkalmazása előtt; a vesék funkcionális állapotának megsértésével, közel közepes súlyossággal, évente legalább 2–4 alkalommal.
A dapagliflozin növeli a diurézist, amit a vérnyomás enyhe csökkenése kísér. A vérben nagyon magas glükózkoncentrációjú betegeknél a diuretikus hatás kifejezettebb lehet.
Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél a dapagliflozin által kiváltott vérnyomáscsökkenés veszélyt jelenthet, például olyan betegeknél, akiknél előfordult az artériás hipotenzió, a szív- és érrendszeri megbetegedések előzménye, a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő betegeknél vagy idős betegeknél.
A dapagliflozin alkalmazásakor a keringő vér térfogatának és elektrolitszintjének (pl. Vérnyomásmérés, fizikai vizsgálat, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokritot) gondos figyelemmel kísérése javasolt a keringő vérmennyiség csökkenését eredményező kapcsolódó körülmények között. A keringő vérmennyiség csökkenésével a dapagliflozin szedését ideiglenesen abba kell hagyni, mielőtt ezt az állapotot korrigálná.
Állatkísérletek szerint a dapagliflozin nem mutatott mutagén vagy rákkeltő tulajdonságokat. Különböző szervrendszerek daganatai kialakulásának megfontolásakor a dapagliflozinnal kapcsolatos relatív kockázat 1-nél magasabb volt egyes tumoroknál (mell, prosztata, húgyhólyag) és 1-nél kisebbeknél (például nyirokrendszer, vér, húgyúti rendszer, petefészek). általában anélkül, hogy növelnénk a dapagliflozinnal kapcsolatos tumorok kialakulásának kockázatát. A fokozott vagy csökkent kockázat nem volt statisztikailag szignifikáns bármely szervrendszer esetében. Tekintettel arra, hogy a preklinikai vizsgálatokban nem áll rendelkezésre információ a daganatok kialakulásáról, valamint a dapagliflozin első expozíciója és a daganat diagnózisa közötti rövid látens időszakról, az ok-okozati összefüggést nem valószínűnek ítéljük. Mivel a húgyhólyag, a mell, a prosztata mirigyek daganatai numerikus egyensúlyhiánya különös figyelmet igényel, ennek a kérdésnek a tanulmányozása a regisztráció utáni tanulmányok keretében folytatódik.
A pyelonefritisz vagy uroszepszis kezelésében figyelembe kell venni a dapagliflozin-kezelés ideiglenes felfüggesztésének lehetőségét, mivel a glükóz kiválasztódása a vesékhez a húgyúti fertőzések kialakulásának fokozott kockázatával járhat.
Az idősebb betegek nagyobb valószínűséggel károsítják a vesefunkciót vagy / vagy antihipertenzív gyógyszerek alkalmazását, amelyek hatással lehetnek a vesefunkcióra (például angiotenzin II 1. típusú receptor antagonisták, angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok).
A 65 év feletti betegek csoportjában a dapagliflozinnal kezelt betegek többsége olyan mellékhatásokat fejtett ki, amelyek a veseelégtelenségben vagy a veseelégtelenségben szenvedtek a placebóval összehasonlítva. A leggyakoribb mellékhatás, amely a veseműködés károsodásához vezetett, a plazma kreatininszint emelkedése volt, a legtöbb esetben reverzibilis és átmeneti.
Idős betegeknél a keringő vér térfogatcsökkenésének kockázata magasabb lehet, és idős betegeknél a diuretikumok valószínűbbek. A 65 év feletti betegek közül a dapagliflozint kapó betegek többségében mellékhatások jelentkeztek, amelyek a keringő vér mennyiségének csökkenésével jártak. A 75 évesnél idősebb betegeknél szerzett tapasztalatok korlátozottak. A dapagliflozin kezelés megkezdése ebben a betegpopulációban ellenjavallt.
A dapagliflozin alkalmazásának tapasztalata az I-II funkcionális osztály krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegekben a New York-i Szív Szövetség besorolása szerint korlátozott. A klinikai vizsgálatokban a dapagliflozint nem alkalmazták a III-IV funkcionális osztály krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a New York Heart Association besorolása szerint.
A dapagliflozin alkalmazásakor a hematokrit növekedését figyelték meg, ezért fokozott hematokrit értékű betegeknél gondoskodni kell.
A dapagliflozint szedő betegeknél a vizelet glükóz vizsgálatának eredményei pozitívak lesznek a gyógyszer hatásmechanizmusa miatt.
Nem végeztek vizsgálatokat a dapagliflozin gépi és gépjárművezetési képességre gyakorolt ​​hatásáról.

Ellenjavallatok

Túlérzékenység, diabéteszes ketoacidózis, 1. típusú diabetes mellitus, végső stádiumú veseelégtelenség, közepes vagy súlyos súlyos veseelégtelenség (glomeruláris szűrési sebesség kevesebb, mint 60 ml / perc / 1,73 m2), hurok-diuretikumok együttes alkalmazása, csökkentett keringő vér mennyisége (pl. akut betegségek (pl. gyomor-bélrendszeri betegségek)), terhesség, szoptatási időszak, 18 év alatti életkor (biztonságosság és hatásosság nem állapítható meg), 75 éves és idősebb idős betegek e (a kezelés megkezdéséhez), örökletes laktóz intolerancia, laktázhiány, glükóz-galaktóz intolerancia.

Korlátozások a. T

Súlyos májelégtelenség, keringő vér mennyiségének csökkenése, húgyúti fertőzés, fokozott hematokrit, krónikus szívelégtelenség, idős betegek.

Használat terhesség és szoptatás alatt

A dapagliflozin alkalmazása terhesség alatt és szoptatás alatt ellenjavallt. A dapagliflozin terhesség alatt történő alkalmazását nem vizsgálták. A terhesség diagnosztizálásakor a dapagliflozin-kezelést abba kell hagyni. Nem ismert, hogy a dapagliflozin és / vagy az anyatejben lévő metabolitjai kiválasztódnak-e, a gyermekre gyakorolt ​​kockázat nem zárható ki.

A Dapagliflozin mellékhatásai

Húgyúti rendszer: vulvovaginitis, balanitis, húgyúti fertőzés, vulvovaginalis gombás fertőzés, hüvelyi fertőzés, vulvovaginális kandidózis, nemi szervek gombás fertőzése, genitális kandidózis, kandidális balanitis, a pénisz fertőzése, bakteriális vaginitis, vulvitis, tályog, adenodenalitis, vulvovaginalis fertőzés, poliuria, nocturia, pollakiuria, fokozott diurézis.
Az emésztőrendszer: hányinger, székrekedés, gyógyszer hepatitis, autoimmun hepatitis.
Laboratóriumi és műszeres adatok: diszlipidémia, megnövekedett hematokrit, megnövekedett kreatinin koncentráció a vérben, a karbamid koncentrációjának megemelkedése a vérben, hipoglikémia, paratiroid hormon fokozott koncentrációja.
Egyéb: fokozott izzadás, hátfájás, keringő vérmennyiség csökkenése, szomjúság, szédülés, kiütés, dehidratáció, hipovolémia, hipotenzió, allergiás reakciók.

Interakció dapagliflozina más anyagokkal

Tanulmányok az egészséges önkéntesek részvételéről a régióban glimepirid, metformin, pioglitazon, szitagliptin.
A dapagliflozin egészséges önkénteseket érintő kölcsönhatásokkal végzett vizsgálatokban, amelyek többnyire egyetlen dapagliflozin adagot kaptak, nem befolyásolta a warfarin farmakokinetikáját vagy az antikoaguláns hatást, amelyet nemzetközi szinten normalizált arány alapján értékelnek.
A dapagliflozin egészséges önkénteseket érintő, többnyire egyetlen dapagliflozint szedő kölcsönhatásokkal végzett vizsgálatokban a dapagliflozin nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját.
Nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás, ha a dapagliflozint karbamazepinnel, fenitoinnal és fenobarbitallal együtt alkalmazzák.
A dapagliflozin és a mefenaminsav együttes alkalmazásakor a dapagliflozin szisztémás expozíciója 55% -kal nőtt, de klinikailag szignifikáns hatást nem gyakorolt ​​a vese glükóz napi kiválasztására.
A dapagliflozin és a rifampicin együttes alkalmazásakor a dapagliflozin szisztémás expozíciója 22% -kal csökkent, de klinikailag szignifikáns hatást nem gyakorolt ​​a vese glükóz napi kiválasztására.
Az egészséges önkénteseket érintő kölcsönhatásokkal végzett vizsgálatokban, akik többnyire egyetlen dapagliflozin adagot kaptak, a szimvasztatin nem befolyásolta a dapagliflozin farmakokinetikáját. A 20 mg dapagliflozin egyszeri adagja és a szimvasztatin együttes alkalmazása a koncentrációs görbe alatti terület növekedését eredményezte - a szimvasztatin 19% -a és a szimvasztatinsav 31% -kal.
A dapagliflozin fokozhatja a hurok és a tiazid diuretikumok diuretikus hatását, és fokozhatja az artériás hipotenzió és a kiszáradás kockázatát.
A dapagliflozin metabolizmusa főként az uridin-difoszfát-glükuronosil-transzferáz 1A9 glükuronid konjugációjának köszönhető. Az in vitro vizsgálatok dapagliflozin nem gátolta izoenzimek a citokróm P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, és nem indukált izoenzimek CYP2B6, a CYP1A2, CYP3A4. Ezért nem várható, hogy a dapagliflozin hatással lesz az ilyen izoenzimek által metabolizált egyidejű gyógyszerek metabolikus clearance-re.
Az inzulin és az inzulin-szekréciót növelő gyógyszerek alkalmazásakor a hypoglykaemia kialakulhat. Ezért a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében, míg a dapagliflozin inzulin készítményekkel vagy az inzulin szekréciót növelő gyógyszerekkel együtt adható, szükség lehet az inzulin-szekréciót növelő gyógyszerek vagy gyógyszerek adagjának csökkentésére.
Az étrend, a dohányzás, az alkoholfogyasztás és a gyógynövénykészítmények dapagliflozin farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásait nem vizsgálták.

túladagolás

Az egészséges önkéntesek dapagliflozint jól tolerálnak, és egyszeri 500 mg-os dózisban (az ajánlott dózis 50-szöröse) egyszerre biztonságosak. A glükózt a gyógyszer bevétele után a vizelettel határozták meg (500 mg-os adag bevétele után legalább 5 napig), míg elektrolit-egyensúlyhiány, hypotensio, dehidratáció és klinikailag szignifikáns hatás nem volt a QTc-intervallumra. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebo-csoporthoz hasonló gyakorisággal. Az egészséges önkéntesek és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek klinikai vizsgálatában, akik a gyógyszert egyszer 100 mg-os dózisban (a maximális ajánlott dózis 10-szerese) 14 napig vették be, a hypoglykaemia gyakorisága valamivel magasabb volt, mint a placebóval szemben. az adagtól függ. A mellékhatások, beleértve az artériás hipotenziót és a dehidratációt, előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebo-csoportban előforduló gyakorisághoz, és nem függött a dózisfüggő, klinikailag jelentős változástól a laboratóriumi paraméterekben, beleértve a vesefunkciós biomarkereket, a plazma elektrolitkoncentrációt.
Dapagliflozin túladagolás esetén támogató kezelést kell végezni, figyelembe véve a beteg állapotát. A hemodialízissel végzett dapagliflozin kiválasztását nem vizsgálták.

Dapagliflozin (Dapagliflozin)

A tartalom

Orosz név

A Dapagliflozin anyag latin neve

Kémiai név

Bruttó képlet

A Dapagliflozin anyag farmakológiai csoportja

Nómológiai osztályozás (ICD-10)

CAS kód

Jellemző anyagok Dapagliflozin

A hipoglikémiás orális szer a nátrium-függő 2-es típusú transzporter glükóz inhibitor (SGLT2).

gyógyszertan

A 2-es típusú nátrium-glükóz cotransporter (SGLT2) szelektív reverzibilis inhibitora (gátlási állandó (K_én) - 0,55 nmol). Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesékben, és nem található meg több mint 70 testben (beleértve a májban, a vázizmokban, a zsírszövetben, a tejmirigyekben, a húgyhólyagban és az agyban). Az SGLT2 a fő hordozó, amely részt vesz a vese-tubulusokban a glükóz reabszorpció folyamatában. A glükóz reabszorpciója a vese-tubulusokban a 2. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a hiperglikémia ellenére is folytatódik. A glükóz veseátültetésének gátlásával a dapagliflozin csökkenti a vese tubulusokban való reabszorpcióját, ami a vese glükóz eliminációjához vezet. A dapagliflozin eredménye az éhomi és postprandialis glükózkoncentrációk csökkenése, valamint a glikozilált Hb koncentráció csökkenése a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegekben.

A glükózkiválasztást (glükózuroid hatást) már az első dózis után figyeljük meg, a következő 24 órában fennmarad, és a kezelés időtartamáig tart. A vese által e mechanizmus hatására kiválasztódó glükóz mennyisége függ a vérben lévő glükóz koncentrációjától és a GFR-től. A hipoglikémia hatására a dapagliflozin nem befolyásolja a normális glükóz termelést. A dapagliflozin hatása nem függ az inzulin szekréciótól és az inzulinérzékenységtől. A dapagliflozin klinikai vizsgálatai során javult a béta-sejtfunkció (HOMA-teszt, homeosztázis modell-értékelés).

A dapagliflozin által okozott glükóz kiválasztódása a vesékhez kalóriaveszteséggel és fogyással jár. A nátrium-glükóz cotransport gátlása dapagliflozinnal gyenge diuretikus és átmeneti natriuretikus hatással jár.

A dapagliflozin nem befolyásolja más glükóz transzportereket, amelyek glükózt szállítanak perifériás szövetekbe, és több mint 1400-szor szelektívebb az SGLT2-re, mint az SGLT1, a bél fő transzportere, amely felelős a glükóz felszívódásáért.

A dapagliflozin egészséges önkéntesek és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek után a vesén keresztül választott glükóz mennyiségének növekedését figyelték meg. A dapagliflozin napi 10 mg-os dózisban történő bevételekor körülbelül 70 g naponta glükózt választott ki a vesékből (ami 280 kcal / nap). A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik hosszú ideig (legfeljebb 2 évig) 10 mg / nap dapagliflozint kaptak, a kezelés során a glükóz-kiválasztás fennmaradt.

A glükóz kiválasztása a vesékbe a dapagliflozinnal szintén ozmotikus diurézishez és a vizeletmennyiség növekedéséhez vezet. A dapagliflozint 10 mg / nap dapagliflozint kapó 2-es típusú cukorbetegeknél a vizeletmennyiség növekedését 12 hétig tartottuk, és körülbelül 375 ml / nap volt.

A vizeletmennyiség növekedését kismértékű és átmeneti növekedés kísérte a vesén keresztül, ami nem okozott változást a szérum nátriumkoncentrációban. A 13 placebo-kontrollos vizsgálat eredményeinek tervezett elemzése szerint az SBP csökkenése 3,7 mm Hg volt. Art. és apa 1,8 mm Hg-nál. Art. a dapagliflozinnal végzett kezelés 24. hetében 10 mg / nap dózisban, összehasonlítva az SBP és a DAD 0,5 mm Hg-os csökkenésével. Art. a placebo csoportban. Hasonló vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a kezelés 104 hetében.

Ha a dapagliflozint 10 mg / nap dózisban alkalmazzák a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik nem kielégítő glikémiás kontroll és artériás hypertonia, angiotenzin II receptor blokkolók, ACE-gátlók, köztük más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva a glikált Hb csökkenése 3,1%, az SBP csökkenése 4,3 mm Hg volt. Art. 12 hetes kezelés után a placebóval összehasonlítva.

Felszívódását. Lenyelés után a dapagliflozin gyorsan és teljesen felszívódik a gyomor-bélrendszerben, és étkezés közben és kívül is bevehető. C_max általában 2 órán belül az éhgyomorra történő bevétel után érik el. C értékek_max és az AUC a dapagliflozin adagjával arányosan nő. A dapagliflozin abszolút biohasznosulása orálisan 10 mg dózisban 78%. Az étkezés egészséges önkéntesekben mérsékelt hatással volt a dapagliflozin farmakokinetikájára. Nagy zsírtartalmú étkezés C_max dapagliflozin 50%, hosszabbított T_max körülbelül 1 órán át, de nem befolyásolta az AUC-t az éhgyomorra. Ezek a változások nem klinikailag jelentősek.

Distribution. A dapagliflozin körülbelül 91% -ban kötődik a plazmafehérjékhez. Különböző betegségekben szenvedő betegeknél, például a vesekárosodásban vagy májműködésben szenvedő betegeknél ez a mutató nem változott.

Anyagcserét. A dapagliflozin egy C-kapcsolt glikozid, amelynek aglikonját egy szén-szén kötés kapcsolja glükózhoz, amely biztosítja a stabilitását a glükozidázokkal szemben. Átlagos T_1/2 egészséges önkénteseknél 12,9 órával a dapagliflozin egyszeri adagja után 10 mg dózisban. A dapagliflozin metabolizálódik, és főként a dapagliflozin-3-O-glükuronid inaktív metabolitját képezi.

50 mg 14 C-dapagliflozin bevétele után az elfogadott dózis 61% -a dapagliflozin-3-O-glükuroniddá metabolizálódik, ami a teljes plazma radioaktivitás 42% -át teszi ki (az AUC szerint). _0-12). A változatlan dapagliflozin a teljes plazma radioaktivitás 39% -át teszi ki. A többi metabolit részesedése nem haladja meg a teljes plazma radioaktivitás 5% -át. A dapagliflozin-3-O-glükuronid és más metabolitok nem rendelkeznek farmakológiai hatással. A dapagliflozin-3-O-glükuronidot a májban és a vesékben jelen lévő uridin-difoszfát-glükuronosil-transzferáz 1A9 (UGT1A9) enzim képezi, és a citokróm CYP izoenzimek kevésbé szerepet játszanak az anyagcserében.

Visszavonását. A dapagliflozin és metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, és csak kevesebb, mint 2% -a válik változatlan formában. 50 mg 14 C-dapagliflozin bevétele után a radioaktivitás 96% -át észlelték - 75% a vizeletben és 21% a székletben. A székletben található radioaktivitás mintegy 15% -a változatlan dapagliflozin volt.

Speciális betegcsoportok

Károsodott vesefunkció. Az egyensúlyi állapotban (átlagos AUC) a dapagliflozin szisztémás expozíciója a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és enyhe, közepes vagy súlyos veseelégtelenségben (yokexol-clearance alapján) 32, 60 és 87% -kal magasabb volt, mint a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. 2 és normális vesefunkció. A vese által a dapagliflozin alkalmazása közben egyensúlyban lévő glükóz mennyisége függ a vesefunkció állapotától. A 2-es típusú diabetes mellitusban és normál vesefunkcióban szenvedő betegeknél enyhe, közepes vagy súlyos veseelégtelenségben naponta 85, 52, 18 és 11 g glükóz került eltávolításra. Az egészséges önkéntesekben és a különböző súlyosságú veseelégtelenségben szenvedő betegekben a dapagliflozin plazmafehérjékhez való kötődésében nem volt különbség. Nem ismert, hogy a hemodialízis befolyásolja-e a dapagliflozin expozícióját.

Májfunkció. Enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél az átlagos C értékek_max a dapagliflozin AUC értéke 12 és 36% -kal magasabb volt az egészséges önkéntesekhez képest. Ezek a különbségek nem klinikailag szignifikánsak, így a dapagliflozin adagjának enyhe és közepes fokú májelégtelenségben történő beállítása nem szükséges. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél (C osztály a Child-Pugh skálán) a C átlagértékei_max és a dapagliflozin AUC értéke 40 és 67% -kal magasabb volt az egészséges önkéntesekhez képest.

Idős kor (> 65 év). 70 évesnél fiatalabb betegeknél nem volt klinikailag szignifikáns növekedés az expozíciónál (kivéve, ha figyelembe vették az életkoron kívül egyéb tényezőket). Azonban az expozíció növekedése várható az életkorhoz kapcsolódó vesefunkció csökkenése miatt. A 70 év feletti betegek expozíciójára vonatkozó adatok nem elegendőek.

Paul. A nőknél az egyensúlyi átlagos AUC 22% -kal magasabb, mint a férfiaké.

Race. A Caucasoid, a Negroid és a Mongoloid fajok képviselői között nem volt klinikailag szignifikáns különbség a szisztémás expozícióban.

Testtömeg Alacsonyabb expozíciós értékeket jelöltek meg a megnövekedett testtömegre. Ezért alacsony testtömegű betegeknél az expozíció enyhe növekedése lehetséges, és a megnövekedett testtömegű betegeknél megfigyelhető a dapagliflozin expozíció csökkenése. Ezek a különbségek azonban nem klinikailag jelentősek.

A Dapagliflozin anyag használata

2. típusú cukorbetegség a diéta és a testmozgás mellett a glikémiás kontroll javítása érdekében:

- kiegészítések a metforminnal, szulfonil-karbamidszármazékokkal (beleértve a metforminnal kombinálva), tiazolidindionokkal, DPP-4-gátlókkal (beleértve a metforminnal kombinálva is), inzulin készítmények (beleértve egy vagy több kombinációt) két hipoglikémiás gyógyszer orális beadásra) megfelelő glikémiás kontroll hiányában;

- a metforminnal történő kombinált terápia megkezdése a kezelés megfelelőségével.

Ellenjavallatok

A dapagliflozinnal szembeni fokozott egyéni érzékenység; 1. típusú diabétesz; diabetikus ketoacidózis; közepesen súlyos vagy súlyos veseelégtelenség (GFR 2) vagy végső stádiumú veseelégtelenség; terhesség és szoptatás; 18 éves korig (biztonságosság és hatékonyság nem vizsgálták); a hurok-diuretikumokat kapó betegek (lásd "kölcsönhatás"), vagy csökkentett BCC-vel, például akut betegségek (pl. gyomor-bélrendszer) miatt; 75 éves és idősebb idős betegek (a kezelés megkezdésére).

Korlátozások a. T

Súlyos májelégtelenség; húgyúti fertőzés; a BCC csökkenésének kockázata; krónikus szívelégtelenség; megnövekedett hematokrit.

Használat terhesség és szoptatás alatt

Az FDA - C által a magzatra gyakorolt ​​hatás kategóriája.

A dapagliflozin terhesség alatt ellenjavallt (a terhesség alatt történő alkalmazást nem vizsgálták). Terhesség diagnosztizálása esetén a dapagliflozin-kezelést abba kell hagyni.

Nem ismert, hogy a dapagliflozin és / vagy inaktív metabolitjai anyatejbe kerülnek-e. A csecsemők / csecsemők kockázata nem zárható ki. A dapagliflozin a szoptatás alatt ellenjavallt.

A Dapagliflozin mellékhatásai

Biztonsági profil áttekintése

Az összegyűjtött adatok előre tervezett elemzése 12 placebo-kontrollos vizsgálat eredményeit tartalmazza, amelyben 1 193 beteg vett 10 mg dapagliflozint és 1339 beteg placebót.

A dapagliflozint 10 mg-os dapagliflozint szedő betegeknél a mellékhatások (rövid távú kezelés) általános előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebo csoporthoz. A kezelés abbahagyását eredményező mellékhatások száma kicsi volt és a kezelési csoportok között kiegyensúlyozott volt. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a dapagliflozin terápia 10 mg-os adagjának megszüntetéséhez vezettek, a vér kreatinin-koncentrációjának növekedése (0,4%), húgyúti fertőzés (0,3%), hányinger (0,2%), szédülés (0, 3%). 2%) és kiütés (0,2%). Egy dapagliflozint szedő betegnél a máj részleges mellékhatásainak kialakulását gyógyszer okozta hepatitis és / vagy autoimmun hepatitis diagnosztizálta.

A leggyakoribb mellékhatás a hipoglikémia volt, amelynek kialakulása az egyes vizsgálatokban alkalmazott alapterápia típusától függ. Az enyhe hypoglykaemia előfordulási gyakorisága hasonló volt a kezelési csoportokban, beleértve a placebót.

Az alábbiakban a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások (rövid ideig tartó kezelés legfeljebb 24 hétig, függetlenül a további hipoglikémiás szerek alkalmazásától). Egyikük sem dózisfüggő volt. A nemkívánatos reakciók gyakorisága a következő gradiens formájában jelenik meg: nagyon gyakran (≥1 / 10); gyakran (≥1 / 100, 1,2, húgyúti fertőzés 1; ritkán vulkanikus viszketés).

Metabolizmus és alultápláltság: nagyon gyakran - hipoglikémia (ha szulfonil-karbamidszármazékkal vagy inzulinnal kombinálva alkalmazzák) 1; ritkán - a BCC 1,4 csökkenése, szomjúság.

Az emésztőrendszerből: ritkán - székrekedés.

A bőr és a bőr alatti szövetek részéről: ritkán - túlzott izzadás.

Az izom-csontrendszer és a kötőszövet részei: gyakran - hátfájás.

A vesék és a húgyutak részéről: gyakran - dysuria, polyuria 3; ritkán - nocturia.

Laboratóriumi és műszeres adatok: dyslipidemia 5, megnövekedett 6 hematokrit; a kreatinin koncentrációjának növelése a vérben, növelve a karbamid koncentrációját a vérben.

1 További információkért lásd az alábbi alfejezetet.

2 A Vulvovaginitis, a balanitis és hasonló nemi szervbetegségek közé tartoznak például az alábbi, előre meghatározott előnyös kifejezések: vulvovaginalis gombás fertőzés, hüvelyi fertőzés, balanitis, a nemi szervek gombás fertőzése, vulvovaginális kandidozis, vulvovaginitis, kandidális balanitis, nemi szerv kandidózis, nemi szervek fertőzése, nemi fertőzés férfi szervek, péniszfertőzés, vulvitis, bakteriális vaginitis, vulva abscess.

3 A poliuria előnyös kifejezéseket tartalmaz: pollakiuria, poliuria és fokozott diurézis.

A BCC redukció magában foglalja például az alábbi, előre meghatározott előnyös feltételeket: dehidratáció, hipovolémia, artériás hipotenzió.

5 A következő indikátorok átlagos változása a dapagliflozin 10 mg-os csoportban és a placebo-csoportban az alapértékek százalékában: az összes Xc-1,4, szemben az -0,4% -kal, Xc-HDL-5,5, 3,8% -kal, Xc-LDL-2,7, -1,9% -kal, trigliceridekkel - -5,4 -0,7% -kal szemben.

A hematokrit átlagos változása a kiindulási értékeknél 2,15% volt a dapagliflozin 10 mg-os csoportban, szemben a -0,4% -kal a placebo-csoportban.

Az egyes nemkívánatos reakciók leírása

Hipoglikémiát. A hipoglikémia előfordulási gyakorisága az egyes vizsgálatokban alkalmazott alapterápia típusától függ.

A dapagliflozin monoterápiában, a metforminnal kombinált terápiában legfeljebb 102 hétig végzett vizsgálatokban az enyhe hypoglykaemia előfordulási gyakorisága hasonló volt (2) a dapagliflozint szedő betegek nagyobb arányában, a kreatinin, a foszfor, a PTH és a hypotonia emelkedett koncentrációit figyelték meg, mint a betegeknél. placebo. A dapagliflozin ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (Cl kreatinin 2). Dapagliflozint nem vizsgáltak súlyos veseelégtelenségben (Cl kreatinin 2) vagy végstádiumú vesebetegségben.

Ajánlott a vesefunkció ellenőrzése a következőképpen:

- a dapagliflozin terápia megkezdése előtt, majd évente legalább egyszer (lásd „mellékhatások”, „farmakodinamika” és „farmakokinetika”);

- az egyidejű gyógyszerek megkezdése előtt, amelyek csökkenthetik a vesék működését, és időről időre;

- a veseműködés megsértésével, közel közepes súlyossággal, évente legalább 2-4 alkalommal. A vesefunkció csökkenése a kreatinin 2 klinikai értéke alatt a dapagliflozint le kell állítani.

Károsodott májfunkciójú betegek

Klinikai vizsgálatokban a dapagliflozin alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adatot kaptunk károsodott májfunkciójú betegeknél. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dapagliflozin-expozíció megnövekedett (lásd „A gyógyszer alkalmazásának korlátozása és a farmakokinetika”).

A BCC csökkenésének, az artériás hipotenzió és / vagy elektrolit-egyensúlyhiány kialakulásának kockázata

A hatásmechanizmusnak megfelelően a dapagliflozin növeli a diurézist, amit a vérnyomás enyhe csökkenése kísér (lásd „Farmakodinamika”). A diuretikus hatás kifejezettebb lehet a nagyon magas vércukorszintű betegeknél.

A dapagliflozin ellenjavallt olyan betegeknél, akik hurok-diuretikumokat szednek (lásd „Interakció”) vagy csökkentett BCC-vel, például akut betegségek (pl. Gyomor-bélrendszeri betegségek) miatt.

Óvatosan kell eljárni olyan betegeknél, akiknél a dapagliflozin által kiváltott vérnyomáscsökkenés veszélyt jelenthet, például a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegeknél, az artériás hipotenzió történetében, vérnyomáscsökkentő terápia vagy idős betegek esetében.

A dapagliflozin szedése során ajánlatos a BCC és az elektrolit koncentráció (pl. Fizikai vizsgálat, vérnyomásmérés, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokrit) állapotának gondos figyelemmel kísérését a kapcsolódó körülmények között, amelyek a BCC csökkenéséhez vezethetnek. A BCC csökkenésével a dapagliflozin szedésének ideiglenes leállítását ajánlott addig, amíg ezt a feltételt nem javítják (lásd „mellékhatások”).

A dapagliflozin forgalomba hozatalt követően ketoacidózist jelentettek, pl. diabéteszes ketoacidózis, az 1. és 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik dapagliflozint és más SGLT2-gátlót szednek, bár az ok-okozati összefüggést nem állapították meg. A Dapagliflozin nem alkalmazható az 1. típusú diabéteszben szenvedő betegek kezelésére.

A ketoacidózisra utaló jeleket és tüneteket mutató dapagliflozinnal rendelkező betegeket, beleértve a hányingert, a hányást, a hasi fájdalmat, a rossz közérzetet és a légszomjat, ellenőrizni kell, még akkor sem, ha a vérben a glükózkoncentráció 14 mmol / L alatt van. Ha ketoacidózis gyanúja merül fel, fontolóra kell venni a dapagliflozin abbahagyásának vagy átmeneti felfüggesztésének lehetőségét, és a beteget azonnal ellenőrizni kell.

A ketoacidózis kialakulására hajlamosító tényezők közé tartozik a hasnyálmirigy diszfunkciója miatt a béta-sejtek alacsony funkcionális aktivitása (például az 1. típusú diabetes mellitus, a pancreatitis vagy a hasnyálmirigy műtéti előzményei). fertőzés, betegség vagy műtét és az alkoholfogyasztás miatt. Ezekben a betegekben a dapagliflozint óvatosan kell alkalmazni.

Húgyúti fertőzések.

A dapagliflozin 24 hetes húgyúti fertőzés alkalmazásának kombinált adatait elemezve a dapagliflozin alkalmazása során 10 mg-os dózisban gyakrabban észlelték a placebóhoz viszonyított dózist (lásd "mellékhatások"). A pirelonefritisz kialakulását ritkán észlelték, hasonló gyakorisággal a kontrollcsoportban. A glükóz kiválasztódása a vesékhez a húgyúti fertőzések kialakulásának fokozott kockázatával járhat, ezért a pyelonefritisz vagy az uroszepszis kezelésében figyelembe kell venni a dapagliflozin terápia ideiglenes felfüggesztésének lehetőségét (lásd „mellékhatások”).

Urosepszis és pyelonefritisz. A dapagliflozin forgalomba hozatalt követően komoly húgyúti fertőzésekről számoltak be, beleértve az uroszepszist és a pyelonefritist is, ami a dapagliflozint és más SGLT2 inhibitorokat szedő betegek kórházi kezelését igényli. Az SGLT2-gátlókkal végzett kezelés növeli a húgyúti fertőzések kialakulásának kockázatát. A betegeket ellenőrizni kell a húgyúti fertőzések jelei és tünetei tekintetében, és ha szükséges, azonnal kezelni kell őket (lásd „mellékhatások”).

Az idősebb betegeknél nagyobb a valószínűsége, hogy a vesefunkció és / vagy a vesefunkciót befolyásoló vérnyomáscsökkentő szerek, például az ACE-gátlók és a II. (lásd „mellékhatások” és „farmakodinamika”).

Az ≥65 éves korú betegek csoportjában a dapagliflozinnal kezelt betegek nagyobb része a placebóval összehasonlítva károsodott vesefunkcióval vagy veseelégtelenséggel összefüggő mellékhatásokat váltott ki. A vesefunkció csökkenésével kapcsolatos leggyakoribb mellékhatás a szérum kreatininszint emelkedése volt, a legtöbb esetben átmeneti és reverzibilis volt (lásd „mellékhatások”).

Idős betegeknél a BCC csökkenésének kockázata magasabb lehet, és a diuretikumok nagyobb valószínűséggel kerülnek bevételre. Azoknál a betegeknél, akiknél a dapagliflozint ≥65 évnél idősebbek voltak, a BCC csökkenésével kapcsolatos mellékhatások jelentkeztek (lásd „mellékhatások”).

A dapagliflozinnal kapcsolatos tapasztalatok 75 éves és idősebb betegek esetében korlátozottak. A dapagliflozin-kezelés megkezdése ellenjavallt ebben a populációban (lásd "Farmakokinetika").

Krónikus szívelégtelenség

A dapagliflozin használatának tapasztalata az I-II funkcionális osztály CHF-ben szenvedő betegeknél a NYHA-besorolás szerint korlátozott, és a klinikai vizsgálatokban a dapagliflozint nem alkalmazták a III-IV funkcionális osztály CHF-jével a NYHA szerint.

A hematokrit növekedése

A dapagliflozin alkalmazásakor a hematokrit emelkedését figyelték meg (lásd „mellékhatások”), ezért fokozott hematokrit értékű betegeknél óvatosan kell eljárni.

A vizeletelemzés eredményeinek értékelése

A dapagliflozin hatásmechanizmusa miatt a dapagliflozint szedő betegek vizelet-glükóz-vizsgálatának eredményei pozitívak lesznek.

Az 1,5-anhidroglükitol meghatározására gyakorolt ​​hatás

Az 1,5-anhidroglükitol meghatározásával a glikémiás kontroll értékelése nem ajánlott, mivel az 1,5-anhidroglükitol mérése nem megbízható módszer az SGLT2 inhibitorokat szedő betegek számára. A glikémiás kontroll értékeléséhez alternatív módszereket kell alkalmazni.

A járművek irányítására és a mechanizmusokkal való együttműködésre gyakorolt ​​hatás. Nem végeztek vizsgálatokat a dapagliflozin gépjárművezetésre és a mechanizmusokkal való munkavégzésre gyakorolt ​​hatásáról.