2.5.2.2. Sulfa gyógyszerek

• Termékek

Szulfonamidok - antimikrobiális szerek, szulfanilsav-amid származékok (fehér streptocid). A felfedezésük megerősítette P. Erlich előrejelzését a mikroorganizmusok szelektív elpusztításának lehetőségéről rezonáló hatású citotoxikus anyagokkal. Ennek a csoportnak az első gyógyszere, a prontosil (vörös sztreptocid) megelőzte az egerek halálát. tízszeres halálos adag hemolitikus streptococcus-val fertőzött.

A 30-as évek második felében a szulfanilamid-molekula alapján sok más vegyületet szintetizáltunk (norsulfazol, etazol, szulfazin, szulfacil, stb.). Az antibiotikumok megjelenése csökkentette a szulfonamidok iránti érdeklődést, azonban nem vesztették el a klinikai jelentőségüket, jelenleg széles körben használatosak (szulfapiridazin, szulfén, stb.) És különösen kombinált gyógyszerek (ko-trimoxazol és analógjai, amelyek magukban foglalják a szulfanilamid mellett a trimetoprimet is).. A készítmények széles spektrumú antimikrobiális hatással rendelkeznek (gram-pozitív és gram-negatív baktériumok, chlamydia, néhány protozoa - a malária és a toxoplazmózis okozói, patogén gombák - aktinomycetes stb.).

A szulfonamidokat a következő csoportokba osztjuk:

2. Készítmények, amelyek teljesen felszívódnak a gyomor-bél traktusban, de lassan kiválasztódnak a vesék által (hosszú hatásúak): szulfametoxi-piridazin (szulfapiridazin), szulfamonometoxin, szulfadimetoxin, szulfalén.

Az első és második csoportot, amelyek jól felszívódnak a gyomor-bélrendszerben, a szisztémás fertőzések kezelésére használják; harmadszor - a bélbetegségek kezelésére (a gyógyszerek nem felszívódnak, és az emésztőrendszer lumenében hatnak); a negyedik helyes, és az ötödik (kombinált trimetoprim-preparátum) hatékony a légúti és húgyúti fertőzések, a gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére.

A hatásmechanizmus. A szulfonamidok bakteriostázist okoznak. Ezek a para-amino-benzoesav (PABA) versenyképes antagonistái, amelyek szükségesek a folsav szintetizálásához: az utóbbi koenzimformában (dihidrofol, tetrahidrofolsavak) részt vesz a purin és pirimidin bázisok kialakításában, amelyek biztosítják a mikroorganizmusok növekedését és fejlődését. A szulfonamidok kémiai szerkezetében hasonlóak a PABA-hoz, és ezért a PABA helyett egy mikrobiális sejtet rögzítenek. Ennek eredményeként a folsav szintézis megáll. Az emberi sejtek nem képesek folsav szintetizálására (ami az ételből származik), ami magyarázza e gyógyszerek antimikrobiális hatásának szelektivitását. A szulfonamidok nem befolyásolják magukat a baktériumokat PABK-t képezve. A puszták, a vér, a nagy mennyiségű PABK-t tartalmazó szövetek pusztulási termékei jelenlétében a gyógyszerek nem hatékonyak. A gyógyszerek, amelyek a PABK (novokain, dikain) biotranszformációs formája eredményeként szulfonamidok antagonistái.

Kombinált gyógyszerek: a ko-trimoxazol (Bactrim, biszeptol), szulfát, amely a szulfanilamid-gyógyszerek (szulfametoxazol, szulfamonometoxin) mellett trimetoprim, rendkívül aktív antibakteriális szerek. A dihidrofolsav-reduktáz gátló trimetoprim blokkolja az aktív tetrahidrofolsavra való átmenetet. Ezért a kombinált szulfanilamid-gyógyszerek bevezetésével nemcsak a folsav szintézisét gátolták, hanem az aktív koenzim (tetrahidrofolát) átalakulását is. A gyógyszerek baktericid hatással rendelkeznek gram-pozitív és gram-negatív baktériumok ellen.

A szulfonamidok fő beadási útja a szájon keresztül történik. A vékonybélben gyorsan és teljesen felszívódik (kivéve a súlyozott gyógyszereket - ftalazol, ftalin, salazoszulfanilamid, a bélfertőzésekre előírtak), a vérben kötődnek a plazmafehérjékhez, majd fokozatosan felszabadulnak a kötésből, kezdik kimutatni antimikrobiális hatásukat, az antimikrobiális hatás csak szabad frakció. Szinte minden szulfonamid jól halad át a szöveti akadályokon, köztük a hepatohepatikus, hematoencephalikus és placentális. A májban biotranszformálódnak, egy része az epébe kerül (különösen hosszú hatású, ezért sikeresen alkalmazzák az epeutak fertőzésére).

A szulfonamidok biotranszformációjának fő útja az acetilezés. Az acetilezett metabolitok elveszítik antibakteriális hatásukat, rosszul oldódnak, kristályokat képezhetnek a vizelet savas környezetében, ami károsítja vagy blokkolja a vese-csatornákat. Amikor a húgyúti fertőzések szulfonamidokat írnak elő, alacsony acetilezéssel és szabad formában (uroszulfán, etazol) felszabaduló vizelettel.

A biotranszformáció másik útja a glükuronidáció. A legtöbb hosszú hatású gyógyszer (szulfadimetoxin, szulfalén) glükuronsavhoz való kötődésével elveszíti aktivitását. A képződött glükuronidok jól oldódnak (nincs kristalluria veszélye).

A korai életkorú kinevezése azonban nagyon veszélyes, mivel a glükuronil-transzferáz (glükuronidációs katalizátor) funkcionális érettsége a szulfanilamid felhalmozódásához vezet a vérben és a mérgezésben. A szulfonamidok és ezek biotranszformatin termékei főként vizelettel ürülnek ki. Ha a vesebetegség kiválasztása lassul, toxikus hatások léphetnek fel.

A fellépés kifejezett szelektivitása ellenére a szulfa-gyógyszerek számos szövődményt okoznak: allergiás reakciók, a parenchymás szervek (vesék, máj), az idegrendszer, a vér és a vérképző szervek károsodása. Gyakori szövődmény a szulfonamidok és acetilezett metabolitjainak a vesében, ureterekben és húgyhólyagban történő kristályosodása. Amikor kicsapódnak, homokot, köveket képeznek, irritálják a vese szövetét, eltömődnek a húgyutak, és vese kolikát eredményeznek. A profilaxis számára bőséges italt rendelhet, csökkentse a vizelet savtartalmát (a vizelet lúgosítására citrátokat vagy nátrium-hidrogén-karbonátot írnak elő). A 2-3-szulfanilamidokból álló kombinációk alkalmazása nagyon hatékony (a kristályvízi valószínűség 2-3-szorosára csökken).

A vér szövődményei cianózis, metemoglobinémia, hemolitikus anaemia, leukopenia, agranulocytosis.

A cianózis az eritrocita-karbonanhidáz blokkolásának eredményeként alakul ki, ami megnehezíti a szén-dioxid és az oxigenát hemoglobin felszabadulását. A peroxidáz és a kataláz aktivitás gátlása hozzájárul a peroxidok felhalmozódásához az eritrocitákban és az ezt követő hemoglobin vas (metemoglobin) oxidációjához. A szulfonemoglobint tartalmazó vörösvérsejtek elveszítik az ozmotikus stabilitást és lizálódnak (hemolitikus anaemia).

A csontvelőben szulfonamidok hatására a vérképző sejtek károsodása figyelhető meg, ami agranulocitózis, aplasztikus anaemia kialakulásához vezet.

A vérsejtek képződése a folsav kötelező részvételével történik, amelyet a szervezet az ételből kap, vagy a bél szaprofitikus mikrobiális flórájának hulladékterméke: a hosszan tartó szulfonamidok gátolják a bél szaprofitikus mikroorganizmusait, és ha nem elegendő a folsav bevitel az élelmiszerrel, akkor az aplasztikus anaemia előfordulhat.

A leukopenia előfordulása a cinktartalmú enzimek blokkolásának köszönhető, amelyek nagy számban vannak leukocitákban. A szulfonamidok leukocitákra, mint anilinszármazékokra gyakorolt ​​közvetlen toxikus hatása szintén fontos.

A szulfonamidok hatása a központi idegrendszerre szédülés, fejfájás, lassuló reakciók, depresszió formájában jelentkezik. A perifériás idegrendszer károsodása neuritis, polyneuritis (hipovitaminozis B) formájában₁, a kolin-acetiláció megsértése).

A szulfonamidokat, különösen a bactrim-t nem szabad terhes nőknek szedni, mivel ezek a gyógyszerek teratogén hatásúak és veszélyeztetik a magzati intrauterin fejlődést. A szoptató nőknek nem szabad szulfonamidokat szedniük, mivel azok kiválasztódnak a tejbe.

Bár a klinikai gyakorlatban a szulfonamidok értéke nemrégiben csökkent a rezisztens törzsek nagy számának köszönhetően, a kombinált gyógyszerek még mindig széles körben használatosak: magas antibakteriális aktivitás, az ellenállás lassan fejlődik, és alacsony a szövődmények aránya. A vizelet és a bélfertőzések, a légzőszervi megbetegedések (bronchitis, otitis, sinusitis), a co-trimoxazol pneumocystis tüdőgyulladásban szenvedő betegek számára írják elő.

Helyileg alkalmazva emlékezzünk; hogy a gyógyszerek csak tiszta sebben hatnak, mivel a puszt, a nekrotikus szövetek jelenléte miatt a vér nagy mennyiségű PABA-t tartalmaz, amely gátolja a szulfonamidok antibakteriális aktivitását. Ezért szükséges a seb előkezelése, öblítés hidrogén-peroxiddal és más antiszeptikumokkal, majd a gyógyszer alkalmazása. Ezenkívül a szulfonamidok gátolják a granulálások kialakulását, így a sebgyógyulás során más helyi eszközökkel kell helyettesíteni.

Szulfonamidok: antimikrobiális mechanizmus

Megjelent: 2015/02/05
Kulcsszavak: szulfonamidok, gyógyszerek, osztályozás, antimikrobiális hatás.

Az első széles spektrumú kemoterápiás antibakteriális szerek szulfonamidok voltak. Az antimikrobiális szerek e csoportja már a 20. század 30-as éveiben bevezetett gyakorlatban igen hatékonynak bizonyult, és bár a 70-es és 80-as években a szulfonamidok iránti érdeklődés némileg gyengült, ma már ismét fontos szerepet kapnak.

Kémiailag ez a gyógyszercsoport a szulfanilamidból (szulfanilsav-amidból) származik. A leghatékonyabb, tartósabb és kevésbé toxikus szulfonamidok létrehozása az amidcsoport (-N'H2) hidrogénatomjának helyettesítésén alapul. A szabad aminocsoport (-N.H₂) jelenléte a para-helyzetben kötelező az antimikrobiális hatásra. Ebben a tekintetben a hidrogénatomok helyettesítése N⁴-ban rendkívül ritkán történik. Ez csak akkor engedélyezhető, ha a testben levő radikális anyagot leválasztják és az aminocsoport felszabadul.

A szulfonamidok antimikrobiális hatása igen széles, és magában foglalja a fertőző betegségek következő kórokozóit:

Baktériumok: patogén kókuszok (gram-pozitív és gram-negatív); E. coli; a dizentéria (shigella) kórokozói; cholera vibrio; gázgangrén kórokozói (clostridia); antrax kórokozó; a diftéria okozója; a katarrális tüdőgyulladás okozója. Chlamydia: trachoma kórokozói; ornitózis okozója; a nyaki limfogranulomatózis okozója. Actinomycetes (gombák). A legegyszerűbb: Toxoplasma; Plasmodia malária.

A szulfonamidok hatásmechanizmusa

A szulfonamidok egyik fő jellemzője a kémiai hasonlóság a para-amino-benzoesavval (PABA), amelyről ismert, hogy a prokariótákhoz szükséges a purin és a pirimidin bázisok szintetizálása - a nukleinsavak szerkezeti komponensei (DNS és RNS). A prokariótákban a PABA a dihidrofolsav (DGPC) szerkezetébe tartozik, amelyet sok mikroorganizmus szintetizál. A para-amino-benzoesav és a szulfonamidok jelentős kémiai hasonlósága lehetővé teszi az utóbbi számára, hogy versenyezzen a PABA-val a szubsztráthoz való kötődéshez, megzavarva a mikroorganizmusok metabolizmusát.

Így a szulfonamidok hatásmechanizmusának alapja a versenyképes antagonizmus elve, amely a következőképpen ábrázolható:

Mivel a szerkezeti hasonlóság szulfonamidok foglyul mikrobiális sejt helyett PABA ➞ sérti újrahasznosítás PABA-t és kompetitíven gátolják az enzim digidropteroatsintetazy ➞ megsértése szintézis DGFK ➞ csökkentik a tetrahidrofolsav (tetrahidrofolsav) ➞ tönkreteszi a normális szintézisét purinok és pirimidinek ➞ szintézisének gátlása a nukleinsavak (DNS és RNS) ➞ növekedés gátlást és a mikroorganizmusok szaporodása (bakteriosztatikus hatás).

A szulfonamidok magas antimikrobiális szelektivitással rendelkeznek. Ez azzal magyarázható, hogy az eukarióta sejtek nem tartalmaznak dihidropteroát-szintetázt (szulfonamidok hatásának szubsztrátját), és eldobják a kész folsavat. Ez utóbbi belép az emberi testbe vitamin formájában, vagy a normális bél mikroflóra szintetizálja.

Suporanilamidok az reszorpciós hatás érdekében

Nagy gyakorlati érdeklődésre számítanak a szulfonamidok az reszorpciós hatás érdekében. Ennek a gyógyszercsoportnak a nagy száma ellenére a szulfonamidok fő különbsége a reszorpciós hatás szempontjából a farmakokinetikájuk jellemzőiben rejlik, ami az osztályozásban tükröződik:

Rövid hatású szulfonamidok
(naponta 4-6 alkalommal, t½-szulfanilamid (streptotid); szulfadimidin (szulfadimezin); szulfatiazol (norsulfazol); szulfetidol (etazol); szulfát-karbamid (uroszulfán); szulfazoxazol.
(naponta 3-4 alkalommal, t½ = 10-24h): szulfadiazin (szulfazin); sulfamethoxazole; sulfamoksal. Hosszú hatású szulfonamidok
(naponta 1-2 alkalommal jelöljünk t½ = 24-48 h): szulfapiridazin; sulfamonometoksin; sulfadimetoksin. Szuper hosszú szulfanilamidok
(naponta 1 alkalommal, t½> 48 h): szulfametoxi-pirazin (szulfalén); szulfadoxin.

Ezen szulfonamidok hatásának időtartamát a plazmafehérjékhez való kötődési képesség, az anyagcsere és a kiválasztás sebessége határozza meg. A szulfonamidok biotranszformációja a májban történik, és az alacsony molekulatömegű endogén vegyületeket a negyedik para-helyzetben (-N⁴H2) lévő aminocsoporthoz kapcsoljuk. A kapott vegyületek megfosztják az antibakteriális aktivitást, mivel a para-amino-benzoesavval való kémiai affinitás elveszik.

A rövid hatású szulfonamidok jellegzetes jellemzője és a hatás átlagos időtartama az ecetsav-molekula hozzáadása a szulfonamidok N2-acetilezésével. A kapott acetilezett szulfonamidszármazékok (acetátok) gyenge savak és jól oldódnak a vérplazmában (mivel enyhén lúgos pH miatt ionizált állapotban vannak). Azonban a primer vizeletbe jutáskor, ahol a táptalaj savas, acetilezett szulfonamid-származékok nemionizáltak, kevéssé oldódnak vízben és kristályokat (kristályvizet) képeznek, amelyek kicsapódnak. A vesékben a kristályok kicsapódásának valószínűségét csökkentheti a nagy mennyiségű folyadék, különösen lúgos is, mivel a savas környezet kedvez a szulfonamidok és acetilezett származékaik kicsapódásának.

A különböző gyógyszerek acetilezésének mértéke változó. Tehát a szupifarbamid, melyet a vesék gyorsan kiválasztanak, kisebb mértékben acetileznek, magas antimikrobiális koncentrációt hoznak létre a vizeletben, miközben gyakorlatilag nincs negatív hatása a vesefunkcióra, amely meghatározza a felhasználás indikációit - húgyúti fertőzések (pyelitis, pyelonephritis, hidronephrosis, cystitis). ).

A hosszú és szuper hosszú hatású szulfanilamidokat glükuronsavval konjugáljuk, azaz glukuronidációs reakciókat végeznek. A szulfonamidok biotranszformációjának ezen útja nem befolyásolja az aminocsoportot a fordított para-helyzetben (-N⁴H2), amely szabad marad. Ennek eredményeként a glükuronid-szulfonamidok megtartják antibakteriális hatásukat, és hatékonyak a húgyúti fertőző betegségek kezelésében. Fontos, hogy a képződött glükuronidok jól oldódjanak és ne váljanak ki a vizeletben. Ezért a hosszú hatású és hosszan tartó szulfonamidok esetében a kristályviaria nem jellemző.

A biotranszformáció folyamatában azonban ezek a gyógyszercsoportok kimerítik a glükuronsav tartalmát, ami szükséges az exogén és endogén vegyületek metabolizmusához. Különösen a glükuronsav a bilirubin metabolizmusának szükséges összetevője, és annak hiánya sárgaságot okozhat. Ezért a tartós és szuper hosszú hatású szulfonamidok gyermekek és májbetegek esetén ellenjavallt. A szulfonamidok egyéb mellékhatásai közé tartoznak az allergiás reakciók (viszketés, kiütés), leukopenia. A szulfonamidok célja a vérképző szervek súlyos betegségei, az allergiás betegségek, a szulfanilamid gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység, a terhesség (esetleg teratogén hatás) ellenjavallata.

forrás:
1. Gyógyszerészi előadások a magasabb orvosi és gyógyszerészeti oktatásban / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Kiadó Spektr, 2014.
2. Farmakológia a formulációval / Gayevy MD, Petrov V. I., Gaevaya L.M., Davydov V.S., - Moszkva: ICC 2007. március.

Szulfonamidok - a gyógyszerek, a felhasználási jelzések, az allergiák listája

A szulfanilamidokat a fertőző betegségek elleni küzdelemben az első penicillin antibiotikum előtt is elkezdték használni. Az eredeti vegyület módosításával sok származékot kaptunk, amelyek többsége elvesztette jelentőségét a mikroorganizmusok kialakult ellenállása miatt.

Mindazonáltal a szulfonamid-csoport modern készítményeit igen széles körben alkalmazzák különböző fertőzések, különösen a biszeptol, a külső krémek és kenőcsök vagy az Albucid szemcseppek kombinált kezelésére. Az emberi betegségek kezelésére korábban felhasznált gyógyszerek nagy része jelenleg az állatgyógyászati ​​gyakorlat szempontjából releváns.

Vajon a szulfanilamidok antibiotikumai vannak-e?

Igen, a szulfonamidok az antibiotikumok külön csoportja, bár kezdetben a penicillin találmánya után nem szerepeltek az osztályozásban. Hosszú ideig csak természetes vagy félszintetikus vegyületeket "valósnak" tekintettek, és az első szulfanilamid, amelyet kőszénkátrányból és származékaiból szintetizáltak. De később megváltozott a helyzet.

Napjainkban a szulfonamidok egy nagy csoportja a bakteriosztatikus antibiotikumoknak, amelyek a fertőző és gyulladásos kórokozók széles köre ellen aktívak. Korábban az antibiotikumok-szulfonamidokat gyakran használták az orvostudomány különböző területein. Az idő múlásával azonban a legtöbb a baktériumok mutációi és rezisztenciája miatt elvesztette jelentőségét, és terápiás célokra most már gyakrabban kombinált eszközöket alkalmaznak.

Szulfonamid osztályozás

Figyelemre méltó, hogy a szulfa drogokat felfedezték és gyógyászati ​​célokra kezdték használni sokkal korábban, mint a penicillin. Néhány ipari színezék (különösen a prontosil vagy a "piros streptocid") terápiás hatását Gerhard Domagk német bakteriológus 1934-ben tárta fel. Ennek köszönhetően a streptococcusok elleni aktív vegyület gyógyította saját lányát, és 1939-ben a Nobel-díjas győztes lett.

Az a tény, hogy a bakteriosztatikus hatás nem a prontosil-molekula színező része, hanem az aminobenzolszulfamid (más néven „fehér sztreptocid” és a szulfonamid-csoport legegyszerűbb anyaga), felfedezték 1935-ben. amelyek széles körben alkalmazzák az orvostudományban és az állatgyógyászatban. Az antimikrobiális hatás hasonló spektrumát tekintve a farmakokinetikai paraméterek különböznek.

Néhány gyógyszer gyorsan felszívódik és eloszlik, mások hosszabb ideig felszívódnak. Különbség van a testből történő kiválasztódás időtartamában, aminek következtében a következő típusú szulfonamidokat különböztetjük meg:

• Rövid hatású, amelynek felezési ideje kevesebb, mint 10 óra (streptotsid, szulfadimidin).
• Az átlagos időtartam, amelynek T 1 /₂ 10-24 óra - szulfadiazin, szulfametoxazol.
• Hosszú hatású (T-felezési idő 1-től 2 napig) - szulfadimetoxin, szulfamonometoxin.
• Szuperhosszú - szulfadoxin, szulfametoxi-piridazin, szulfalén - amely 48 óránál hosszabb ideig jelenik meg.

Ezt a besorolást szájon át alkalmazandó gyógyszerek esetében alkalmazzák, azonban vannak olyan szulfanilamidok, amelyek nem adszorbeálódnak a gyomor-bél traktusból (ftalil-szulfatiazol, szulfaguanidin), valamint ezüst-szulfadiazin, amelyet kizárólag helyi alkalmazásra szánnak.

A szulfonamidok hatásmechanizmusa

A szulfonamidok az első osztályú AMP-k a széles körű használathoz. Az utóbbi években a szulfonamidok alkalmazása a klinikai gyakorlatban jelentősen csökkent, mivel jelentősen alacsonyabbak a modern antibiotikumok aktivitásában és nagyon mérgezőek. Jelentős az a tény, hogy a szulfonamidok hosszú távú használatának köszönhetően a legtöbb mikroorganizmus ellenállást vált ki.

Működési mechanizmus

A szulfonamidoknak bakteriosztatikus hatása van. A PABA kémiai analógjaként versenyképes módon gátolják a dihidrofolsav szintéziséért felelős bakteriális enzimet, amely a folsav prekurzora, ami a mikroorganizmusok aktivitásának legfontosabb tényezője. A nagy mennyiségű PABA-t tartalmazó környezetekben, mint pl. Gennyes vagy szöveti bomlástermékek, a szulfonamidok antimikrobiális hatása jelentősen gyengül.

Néhány helyi szulfonamid készítmény ezüstöt (ezüst-szulfadiazint, ezüst-szulfatiazolt) tartalmaz. A disszociáció eredményeként az ezüstionok lassan szabadulnak fel, baktericid hatást fejtenek ki (a DNS-hez való kötődés miatt), amely nem függ a PABA koncentrációját az alkalmazás helyén. Ezért ezeknek a gyógyszereknek a hatása megmarad a puszta és a nekrotikus szövet jelenlétében.

Aktivitási spektrum

A szulfonamidok kezdetben a gram-pozitív (S.aureus, S.pneumoniae stb.) És a gram-negatív (gonococcus, meningococci, H.influenzae, E. coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella, stb.) Baktériumok ellen aktívak voltak. Ezenkívül a chlamydia, a nokardii, a pneumocystis, az aktinomycetes, a Plasmodium malaria, a Toxoplasma.

Jelenleg számos sztaphilokokk, streptococcus, pneumococcus, gonococcus, meningococcus, enterobaktérium törzset a megszerzett rezisztencia magas szintje jellemez. Az enterococcusok, a Pseudomonas aeruginosa és a legtöbb anaerob természetesen rezisztens.

Az ezüst tartalmú gyógyszerek a sebfertőzések számos kórokozójával szemben - Staphylococcus spp., P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Candida gombák.

farmakokinetikája

A szulfonamidok jól felszívódnak az emésztőrendszerben (70-100%). Magasabb vérkoncentrációkat figyeltünk meg rövid (szulfadimidin stb.) És közepes időtartamú (szulfadiazin, szulfametoxazol) hatóanyagok alkalmazása esetén. A hosszú távú (szulfadimetoxin stb.) És a tartós (szulfalén, szulfadoxin) hatású szulfonamidok nagyobb mértékben kapcsolódnak a plazmafehérjékhez.

Ezek széles körben eloszlanak a szövetekben és a testfolyadékokban, beleértve a pleurális effúziót, a peritoneális és szinoviális folyadékokat, a középfül-exudátumot, a kamra nedvességét, az urogenitális traktus szöveteit. A szulfadiazin és a szulfadimetoxin áthalad a BBB-n, elérve a szérumkoncentrációt 32-65% és 14-30% között. Menjen át a placentán, és lépjen be az anyatejbe.

Metabolizálódik a májban, elsősorban acetilezéssel, mikrobiológiailag inaktív, de toxikus metabolitok kialakulásával. A vesék kiválasztása körülbelül félig változatlan, lúgos vizelettel történő kiválasztódás esetén; kis mennyiségben választódik ki az epében. Veseelégtelenség esetén a szulfonamidok és metabolitjaik felhalmozódása lehetséges a szervezetben, ami toxikus hatás kialakulásához vezet.

Ezüstöt tartalmazó szulfonamidok helyi alkalmazásakor a hatóanyagok nagy helyi koncentrációja keletkezik. A szulfonamid bőr sérült (seb, égő) felületén keresztül történő szisztémás felszívódás 10% -ot, ezüst - 1% -ot érhet el.

Nem kívánt reakciók

Szisztémás gyógyszerek

Allergiás reakciók: láz, bőrkiütés, viszketés, Stevens-Johnson és Lyell szindrómák (gyakrabban hosszú hatású és tartós szulfonamidok alkalmazásával).

Hematológiai reakciók: leukopenia, agranulocytosis, hipoplasztikus anaemia, thrombocytopenia, pancytopenia.

Máj: hepatitis, toxikus distrofia.

CNS: fejfájás, szédülés, letargia, zavartság, dezorientáció, eufória, hallucinációk, depresszió.

Emésztőrendszer: hasi fájdalom, anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, pszeudomembranosus colitis.

Vese: kristályuria, hematuria, intersticiális nefritisz, tubuláris nekrózis. A kristálytúrát gyakran a rosszul oldódó szulfanilamidok (szulfadiazin, szulfadimetoxin, szulfalén) okozzák.

Pajzsmirigy: diszfunkció, goiter.

Egyéb: fényérzékenység (a bőr fokozott érzékenysége a napfényre).

Helyi készítmények

Helyi reakciók: égés, viszketés, fájdalom az alkalmazás helyén (általában rövid távú).

Szisztémás reakciók: allergiás reakciók, kiütés, bőrpír, rhinitis, bronchospasmus; leukopénia (hosszabb használat nagy felületeken).

bizonyság

Szisztémás gyógyszerek

Toxoplazmózis (általában szulfadiazin pirimetamindal kombinálva).

A klorofin-rezisztens P.falciparum által okozott malária (pirimetaminnal kombinálva).

Helyi készítmények

Ellenjavallatok

Allergiás reakciók a szulfát-gyógyszerek, a furoszemid, a tiazid-diuretikumok, a szén-anhidáz inhibitorok és a szulfonil-karbamidszármazékok ellen.

Gyermekek nem használhatók 2 hónapos korig. Kivétel a veleszületett toxoplazmózis, amelyben a szulfonamidokat egészségügyi okokból használják.

Súlyos kóros májfunkció.

figyelmeztetések

Allergia. Ez egy kereszt minden szulfa kábítószerhez. A kémiai szerkezet hasonlósága miatt a szulfonamidok nem alkalmazhatók a furoszemidre, a tiazid-diuretikumokra, a szén-anhidáz inhibitorokra és a szulfonil-karbamid-származékokra allergiás betegekre.

Terhesség. Mivel a szulfonamidok átjutnak a placentán, és állatkísérletek során káros hatásokat mutattak a magzatra, a terhesség alatt történő alkalmazása nem javasolt.

Szoptatást. A szulfonamidok behatolnak az anyatejbe, és nukleáris sárgaságot okozhatnak a szoptatott csecsemőknél, valamint a hemolitikus anaemiát a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő gyermekeknél.

Pediatrics. A szulfonamidok versenyeznek a bilirubinnal a plazmafehérjékhez való kötődésben, növelve az újszülötteknél a nukleáris sárgaság kialakulásának kockázatát. Továbbá, mivel a máj enzimrendszerek nem teljesen alakultak ki az újszülöttben, a szabad szulfanilamid megnövekedett koncentrációja tovább növelheti a nukleáris sárgaság kockázatát. Ezért a szulfonamidok ellenjavallt gyermekeknél legfeljebb 2 hónapig. Kivétel a veleszületett toxoplazmózis, amelyben a szulfonamidokat egészségügyi okokból használják.

Geriátria. Időseknél a súlyos nemkívánatos bőrreakciók, a hematopoetikus depresszió, a thrombocytopeniás purpura (az utóbbi különösen tiazid-diuretikumokkal kombinálva) fokozott kockázata áll fenn. Szigorú ellenőrzést igényel. Ha lehetséges, kerülje el a szulfonamidok 65 évesnél idősebb betegek számára történő kijelölését.

Károsodott vesefunkció. A vese kiválasztásának lassulása a szulfonamidok és metabolitjaik felhalmozódásához vezet a szervezetben, ami jelentősen növeli a toxikus hatás kockázatát. Különösen a nefrotoxikus reakciók fokozódhatnak a súlyos intersticiális nefritisz kialakulásához és a vese-tubulusok nekrózisáig. Ezért a szulfonamidokat nem szabad alkalmazni veseelégtelenségben.

Májfunkció. A szulfonamidok metabolizmusának lassítása a toxikus hatás fokozott kockázatával. A toxikus májstratégia lehetséges kialakulása. A szulfonamidok ellenjavallt súlyos máj patológiában.

Patológiai változások a vérben. A hematológiai mellékhatások kockázata megnő.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya. A hemolitikus anaemia nagy kockázata.

Porphyria. Talán a porfiria akut rohamának kialakulása.

Helyi alkalmazás. A bőr nagy felszínén történő hosszabb használat vagy alkalmazás esetén szükséges a vesék, a máj és a perifériás vér képének ellenőrzése.

Kábítószer-kölcsönhatások

A szulfonamidok fokozhatják a közvetett antikoagulánsok (kumarin vagy indandion származékok), antikonvulzív szerek (hidantoin-származékok), orális antidiabetikus szerek és metotrexát hatását és / vagy toxikus hatását a fehérjékhez való kapcsolódás és / vagy metabolizmusuk gyengülése miatt.

A csontvelő-depressziót, hemolízist, hepatotoxikus hatásokat okozó más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén a toxikus hatások kockázata nőhet.

Szulfonamidokkal kombinálva az ösztrogén tartalmú fogamzásgátlók hatása gyengülhet, és nőhet a méhvérzés gyakorisága.

A ciklosporin egyidejű alkalmazása növelheti az anyagcserét, amit a szérumkoncentrációk és a hatékonyság csökkenése kísér. Ugyanakkor megnő a nefrotoxikus hatás kockázata.

Nem javasolt egyidejűleg szulfonamidokat és metenamint (hexamin) használni, mivel a vizelet savas reakciójában fokozott a kristályuria kockázata.

A fenil-butazon (butadion), a szalicilátok és az indometacin a szulfonamidokat a plazmafehérjékkel való kapcsolatukból kiszoríthatják, növelve a koncentrációjukat a vérben.

Beteg információk

A szulfonamid gyógyszereket üres gyomorban kell bevenni egy teljes pohár vízzel; Az elfogyasztott folyadék mennyisége (lehetőleg lúgos ital) elegendő ahhoz, hogy a diurézis napi szinten legalább 1,2 liter legyen fenntartva. Helyi alkalmazás esetén rengeteg ital szükséges.

Figyelje meg a kezelési módot a kezelés teljes időtartama alatt, ne hagyja ki az adagot, és rendszeres időközönként vegye be. Ha kihagy egy adagot, vegye be a lehető leghamarabb; Ne szedje, ha már majdnem ideje bevenni a következő adagot; ne növelje meg az adagot.

Ne tegye ki közvetlen napfénynek és ne kerüljön ultraibolya sugárzás.

Legyen óvatos, ha szédülés jelentkezik.

Legyen óvatos, ha fogkeféket, fogselymet és fogpiszkálót használ; a fogászati ​​műtét elhalasztása.

Forduljon orvoshoz, ha néhány napon belül nem jelentkezik javulás, vagy új tünetek jelennek meg.

Co-trimoxazole

Kombinált antimikrobiális gyógyszer, amely 5 rész szulfametoxazolt tartalmaz (ami átlagos időtartamú szulfanilamid) és 1 rész trimetoprim. Létrehozásakor az összetevők szinergikus hatására számították. Kiderült azonban, hogy a trimetoprim és a szulfametoxazol 1: 5 arányú kombinálásakor csak szinergiát lehet elérni in vitro, míg a klinikai alkalmazásban gyakorlatilag nem nyilvánul meg. A modern fogalmak szerint a ko-trimoxazol aktivitását elsősorban a trimetoprim jelenléte határozza meg. A szulfanilamid komponens csak a pneumocisztikus tüdőgyulladásban, a toxoplazmózisban és a nocardiosisban fontos, és a legtöbb klinikai helyzetben meghatározza a szulfanilamidokra jellemző mellékhatások kockázatát.

Működési mechanizmus

A szulfametoxazol kompetitívan helyettesíti a PABA-t és megakadályozza a dihidrofolsav képződését. A trimetoprim viszont blokkolja a folsav metabolizmus következő szakaszát, megzavarva a tetrahidrofolsav képződését. A ko-trimoxazol baktericid hatású.

Aktivitási spektrum

A ko-trimoxazol számos gram-pozitív és gram-negatív aerob mikroorganizmus ellen aktív. A stafilokok érzékenyek (beleértve néhány meticillin-rezisztens törzset), pneumococcusokat, néhány streptococcus törzset. A gram-negatív kokszok közül a legérzékenyebb a meningococcusok és az M.catarrhalis.

A ko-trimoxazol számos enterobaktériumra, például E. coli-ra, számos Klebsiella-fajra, Citrobacter-ra, Enterobacter-re, Salmonella-ra, Shigellára és másokra hat. S.maltophilia, Nocardia és Pneumocysts.

Az 1998-2000-ben végzett vizsgálat szerint Oroszországban a S.pneumoniae törzsek több mint 60% -a, az E.coli és a H.influenzae mintegy 30% -a, a Shigella mintegy 100% -a ellenálló a ko-trimoxazollal szemben.

Az enterococcusok, a Pseudomonas aeruginosa, számos gonokokk és anaerob természetes ellenállást mutat.

farmakokinetikája

Lenyelés után jól felszívódik az emésztőrendszerben. Biohasznosulás - 90-100%. A maximális plazmakoncentráció 2-4 óra múlva érhető el, amely behatol a BBB-be, különösen a membránok gyulladása során. A ko-trimoxazol (trimetoprim és szulfametoxazol) komponenseit a plazmafehérjékhez viszonyítva 45% és 60% -kal kötik. Részben a májban metabolizálódik, főként a vesén keresztül változatlan formában, kis mennyiségben, kis mennyiségben - epe formájában. A két komponens átlagos felezési ideje kb. 10 óra, veseelégtelenség esetén a szervezetbe történő felhalmozódás lehetséges.

Nem kívánt reakciók

Emésztőrendszer: hasi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés, pszeudomembranosus colitis.

Allergiás reakciók: kiütés, Stevens-Johnson-szindróma, Lyell-szindróma.

Hematológiai reakciók: neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, metemoglobinémia.

Máj: kolesztatikus hepatitis.

Központi idegrendszer: fejfájás, mentális zavarok, aszeptikus meningitis (utóbbi különösen kollagenózisban szenvedő betegeknél).

Vese: kristályuria, hematuria, intersticiális nefritisz, vese-tubuláris nekrózis.

Metabolikus rendellenességek: goiter, pajzsmirigy-diszfunkció, hypoglykaemia, hyperkalemia.

Helyi reakciók: thrombophlebitis (a bevezetőben).

bizonyság

Bélfertőzések: shigellózis, szalmonellózis, utazók hasmenése (alacsony rezisztenciaszintű régiókban).

Közösségi szerzett fertőzések MEP: akut cystitis, krónikus visszatérő cystitis, pyeloneephritis (alacsony rezisztenciaszintű régiókban).

S. maltophilia és B. cepacia által okozott fertőzések.

Pneumocystis tüdőgyulladás (kezelés és megelőzés).

Ellenjavallatok

Allergiás reakciók a szulfát-gyógyszerek, a furoszemid, a tiazid-diuretikumok, a karbon-anhidáz inhibitorok, a szulfonil-karbamid készítmények ellen.

2 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható, kivéve a HIV-fertőzött anyák gyermekei.

Súlyos veseelégtelenség.

Súlyos kóros májfunkció.

A folsavhiányhoz kapcsolódó megaloblasztos anaemia.

figyelmeztetések

Allergia. Ha a co-trimoxazol alkalmazása során bőrkiütés jelentkezik, azonnal törölni kell annak érdekében, hogy elkerülhető legyen a súlyos bőr-toxikus-allergiás reakciók kialakulása. A ko-trimoxazolt nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akik allergiásak a furoszemidre, a tiazid-diuretikumokra, a szén-anhidáz inhibitorokra és a szulfonil-karbamidszármazékokra.

Terhesség. A co-trimoxazol alkalmazása terhesség alatt (különösen az I. és III. Trimeszterben) nem ajánlott, mivel a szulfa komponens nukleáris sárgaságot és hemolitikus anémiát okozhat, és a trimetoprim megzavarja a folsav metabolizmusát.

Szoptatást. A szulfametoxazol behatol az anyatejbe, és nukleáris sárgaságot okozhat a szoptatott csecsemőknél, valamint a hemolitikus anaemiát a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő gyermekeknél. A trimetoprim megzavarja a folsav metabolizmusát.

Pediatrics. A szulfonamidok versenyeznek a bilirubinnal a fehér fehérjékhez való kötődésben, növelve az újszülötteknél a nukleáris sárgaság kialakulásának kockázatát. Emellett, mivel a máj enzimrendszerek nem teljesen alakultak ki az újszülöttben, a szabad szulfametoxazol megnövekedett koncentrációja tovább növelheti a nukleáris sárgaság kockázatát. Ebben a tekintetben a szulfonamidok ellenjavallt gyermekeknél legfeljebb 2 hónapig. A ko-trimoxazol azonban 4-6 hetes gyermekeknél alkalmazható, akik HIV-fertőzött anyáknál születtek.

Geriátria. Időseknél fokozottan súlyos nemkívánatos bőrreakciók, generalizált hematopoetikus depresszió, thrombocytopeniás purpura (utóbbi különösen tiazid-diuretikumokkal kombinálva) kockázata nő. Károsodott vesefunkció esetén a hyperkalemia kockázata nő. Szigorú ellenőrzésre van szükség, és ha lehetséges, hosszú co-trimoxazol tanfolyamokat kell elkerülni.

Károsodott vesefunkció. A vese kiválasztásának lassulása a ko-trimoxazol komponensek felhalmozódásához vezet a szervezetben, ami növeli a toxikus hatás kockázatát. A ko-trimoxazolt nem szabad súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance kevesebb, mint 15 ml / perc) alkalmazni. Vesekárosodás esetén a hyperkalemia kockázata megnő.

Májfunkció. A szulfonamidok metabolizmusának lassítása a toxikus hatás fokozott kockázatával. A toxikus májstratégia lehetséges kialakulása.

A pajzsmirigy zavara. Gondoskodni kell a pajzsmirigy-diszfunkció esetleges súlyosbodásával összefüggésben.

A hyperkalaemia. A co-trimoxazol - trimetoprim összetevője hyperkalaemiát okozhat, amelynek kockázata nő az idősekben, a vesefunkció megsértésével, míg a kálium vagy kálium-megtakarító diuretikumok használata. Ezekben a betegcsoportokban a vérszérum káliumtartalmát ellenőrizni kell, és a hyperkalaemia kialakulása esetén a co-trimoxazolt meg kell szüntetni.

Patológiai változások a vérben. A hematológiai mellékhatások kockázata megnő.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya. A hemolitikus anaemia nagy kockázata.

Porphyria. Talán a porfiria akut rohamának kialakulása.

AIDS-ben szenvedő betegek. Az AIDS-ben szenvedő betegeknél a mellékhatások kockázata jelentősen megnő.

Kábítószer-kölcsönhatások

A szulfanilamid komponens fokozhatja a közvetett antikoagulánsok (K-marin vagy indandion származékok), antikonvulzív szerek (hidantoin-származékok), orális antidiabetikus szerek és metotrexát hatását és / vagy toxikus hatását a fehérjékhez való kapcsolódás és / vagy az anyagcsere gyengülése miatt.

A csontvelő-depressziót, hemolízist, hepatotoxikus hatást okozó más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén a megfelelő toxikus hatások kialakulásának kockázata nőhet.

A ko-trimoxazollal kombinálva az orális fogamzásgátlók hatása gyengülhet, és nőhet a méhvérzés gyakorisága.

A ciklosporin egyidejű alkalmazása fokozhatja az anyagcserét, és a szérumkoncentráció és a hatékonyság csökkenése mellett. Ugyanakkor megnő a nefrotoxikus hatás kockázata.

A fenil-butazon, a szalicilátok és az indometacin a szulfanilamid-komponenst a plazmafehérjékkel való kapcsolatából kiszoríthatja, ezáltal növelve a vér koncentrációját.

Nem szabad penicillinekkel kombinálni, mivel a szulfonamidok gyengítik baktericid hatásukat.

Beteg információk

A ko-trimoxazolt üres gyomorban kell bevenni egy teljes pohár vízzel. A folyékony dózisformák megfelelő alkalmazása orális beadásra (szuszpenzió, szirup).

A kezelés teljes időtartama alatt szigorúan tartsa be az adagolási rendet, ne hagyja ki az adagot és rendszeres időközönként vegye be. Ha kihagy egy adagot, vegye be a lehető leghamarabb; Ne szedje, ha már majdnem ideje bevenni a következő adagot; ne növelje meg az adagot.

Ne használjon lejárt vagy bomlott termékeket, mivel ezek mérgezőek lehetnek.

Arra kell fordulnia orvosával, ha néhány napon belül nem következik be javulás, vagy új tünetek jelennek meg.

Ne vegyen be semmilyen más gyógyszert anélkül, hogy orvoshoz fordulna a co-trimoxazol kezelés alatt.

Kövesse a tárolási szabályokat, tartsa távol a gyermekektől.

Sulfa gyógyszerek

A szulfonamidok bakteriosztatikus hatásának mechanizmusa a para-amino-benzoesavval (PABA) való versengő antagonizmusukkal függ össze.

A PABA a dihidrofolsav szerkezetébe tartozik, amelyet sok mikroorganizmus szintetizál. A PABA-val való kémiai hasonlóság miatt a szulfonamidok megakadályozzák a dihidrofolsavba való beépülését. Emellett versenyképesen gátolják a dihidropteroát szintetázt. A dihidrofolsav szintézisének megsértése csökkenti a tetrahidrofolsav képződését, ami a purin és a pirimidin bázisok szintéziséhez szükséges.

A szulfonamidok hatásspektruma meglehetősen széles:

a) baktériumok - patogén kókuszok (gram-pozitív és gram-negatív), E. coli, dizentériás kórokozók, Vibrio cholerae, gáz gangrén kórokozók, himnusz, diftéria, katarrális tüdőgyulladás kórokozók, befolyásolók, pestis;

b) chlamydia - trachóma, paratrahoma, ornitózis, gégészeti lymphogranuloma kórokozói;

d) protozoa - a toxoplazmózis, a malária plazmodium okozója.

A kemoterápia elveinek megsértése esetén rezisztens mikrobás törzsek alakulnak ki. Az ellenállás okai: a mikrobák több PABA-t termelnek, ami a fehérjeszintézis útvonalait fejleszti. Figyelembe kell venni, hogy egyes gyógyszerek, amelyek molekulája tartalmazza a PABK maradékot (például a novokain), kifejezett antiszulfanilamid hatással rendelkezhetnek,

Szulfonamid osztályozás

1. Szulfonamidok, amelyek gyengén felszívódnak a gyomor-bélrendszerből és lassan felszabadulnak a szervezetből (elsősorban a bélben):

Sulgin - dysentery, colitis, enterocolitis, dysentery botok szállítására, tífusz botokra, a bélműtét előkészítésére.

A ftalazol - szulfát és ftalinsav között oszlik meg. A jelzések ugyanazok. Kevésbé toxikus, mint a zárin.

2. A gasztrointesztinális traktusból jól felszívódó szulfonamidok:

A Norsulfazol főleg hemolitikus streptococcus, pneumococcusok, gonokokok, stafilokokok, E. coli. Áthatol az agyba és a tüdőbe. Belsőleg alkalmazzák a bronchopulmonalis rendszer, a meningitis, a stafilokokkusz és a streptococcus szepszis fertőzésére. Crystalluria okozza.

Sulfadimetoksin (madribon) - rosszul behatol a BBB-n keresztül más szervekbe és a szövetek jól behatolnak. A vesék által oldódó glükuronidok formájában választódik ki, ezért gyakorlatilag nem okoz kristálytúrát.

A SULPHANILAMIDÁNAK KEZELÉS ÁLTALÁNOS ELVEI

1. Korai kezelés.

2. A kezelés időtartama legalább 7 nap.

3. A gyógyszer nagy adagjai.

A kezelés első napján adja meg a maximális egyszeri és napi adagokat a telítettséghez. Rövid hatású szulfonamidok esetében a legmagasabb egyszeri dózis 2,0; napi 7,0; a vétel gyakorisága 4-6-szor. A kezelés következő napjaiban a napi dózist 1,0 naponta csökkentik. A kurzus adagja 30,0.

Kábítószer hosszú távú hatású: az első napon jelölje ki egyszer 2,0-t, a következő napokban pedig 0,5–1,0-et. A tanfolyam adagja 10,0-ig.

4. A kristályuria megelőzéséhez alkalikus ital szükséges (3 liter folyadék naponta).

5. A szulfanilamidok gátolják a bélben lévő szaprofita baktériumokat, B-vitaminokat szintetizálnak, ezért B-vitaminok átlagos dózisát kell előírni.

6. A kezelés előtt és a vérvizsgálat elvégzése előtt.

7. A felírást megelőzően megtudhatja, hogy a beteg milyen mértékben tolerálható.

szulfonamidok

A szulfonamidok a szulfanilsav-amid (para-amino-benzol-szulfamidok) származékai, a para-amino-benzoesav (PABA) szerkezeti analógja (18.2. Ábra). A PABK a nukleinsavak mikrobiális sejtekben történő szintézisének szubsztrátja. E szerkezeti hasonlóság következtében a szulfonamidok számos mikroorganizmusban megsértik a nukleinsavak szintézisét, ami biztosítja ezeknek a gyógyszereknek az antimikrobiális hatását. A szulfonamidok az első kemoterápiás antimikrobiális szerek, amelyek széles körű hatásúak voltak a szisztémás alkalmazásra: egyes tudósok ábrázoló kifejezése szerint a szulfonamidok „az első gyógyító gyógyszerek váltak be”, jelentősen csökkentették a fertőzések morbiditását és mortalitását. Hosszú távú, több mint 70 éves klinikai alkalmazás számos mikroorganizmusban, amely korábban érzékeny volt a szulfonamidok hatására, ezen antimikrobiális szerekkel szembeni rezisztenciát fejlesztettek ki. Ez csökkentette a szulfonamidok klinikai jelentőségét, korlátozta ezek felhasználását elsősorban húgyúti fertőzésekre. Az 1970-es évek közepétől kezdve egyes szulfonamidokat alkalmaztak benzil-pirimidinekkel kombinált készítmények formájában, amelyek szintén megzavarják a nukleinsavak, különösen a trimetoprim szintézisét. Ez a kombináció szinergikus, és kiterjeszti a kombinált gyógyszerek alkalmazásának hatását és indikációit.

Ábra. 18.2. A szulfonamidok kémiai szerkezete

Történelmi háttér. 1932-ben a Farbenindustry-féle aggodalomban dolgozó német tudósok, Joseph Klarer és Fritz Mitch, egy vörös festék, a streptozone vagy a vörös sztreptocid szintetizálták, amelyet később a prontosil név alatt szabadalmaztattak. A híres német mikrobiológus, Domagk (1895–1964), aki a Bayer-i gyógyszergyártás laboratóriumát vezette, felfedezte, hogy ez a festék megmentette az egereket a 10-szeres halálos, hemolitikus streptococcus és más fertőzések kórokozóinak. Azt tapasztaltuk, hogy az in vitro prontosilnak nincs hatása a baktériumokra, de az egerek szervezetébe való bejutást követően az elkerülhetetlen halál elleni védelemben részesültek. Ezt követően magyarázatot találtunk ennek az ellentmondásnak - a testben levő prontosil szulfonamidok képződésének.

A prontosilu tudós első klinikai vizsgálata saját gyermekével történt. Domagk lánya, Hildegard, megsebesítette az ujját, és ekkor elkerülhetetlen volt a végzetes kimenetelű szepszis. A kétségbeesésben Domagk kénytelen volt a lányának még nem regisztrált behatolást adni, ami gyorsan hozzájárult a lány helyreállításához. Domacc, a pronosil erőteljes antimikrobiális hatását a Deutsche Medizinische Wochenschrift magazin 1935-es cikkében jelentették be. G. Domagka felfedezését a világ tudományos közössége nagyra értékelte. 1939-ben a tudós elnyerte a fiziológiai és orvostudományi Nobel-díjat a prontosil antibakteriális hatásának felfedezéséért, de Hitlernek a német állampolgároknak tilos Nobel-díjat kapni. Domagkot letartóztatták, egy kis időt töltött a Gestapóban, és kénytelen volt elhagyni a Nobel-díjat. Domagk csak 1947-ben kapta meg a Nobel-díjas érmet és diplomát pénzbeli jutalom nélkül, amely a szabályok szerint visszatért a bónuszalap tartalékába.

A szulfa-gyógyszerek farmakokinetikai jellemzők szerinti besorolása:

1. Szulfonamidok reszorpciós hatásra, amelyek jól felszívódnak a gyomor-bélrendszerben.

1.1. Rövid hatású (felezési idő kevesebb mint 6:00) - szulfanilamid (streptocid vagy fehér streptocid) szulfadimidin (szulfadimezin).

1.2. A hatás átlagos időtartamú szulfonamidok (a felezési idő kevesebb mint 10:00): szulfametoxazol, a kombinált gyógyszer-trimoxazol egy része.

1.3. Hosszú hatás (24-28 óra eliminációs felezési idő) - Sulfadimetoxin.

1.4. Megnövekedett aktivitás (eliminációs felezési idő több mint 48 h) - szulfát.

2. A szulfonamidok, amelyek rosszul felszívódnak és a bélben hatnak: ftalazol.

3. Szulfonamidok helyi alkalmazásra: szulfacetamid (szulfacil-nátrium), ezüst-szulfazin (szulfargin), ezüst-szulfadiazin (dermazin).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 pp.)

4. Szulfonamidok kombinált készítményei.

4.1. Salicilsavval: salazoszulfapiridin (szulfaszalazin), sa lazodimethoksin.

4.2. Trimetoprim: biszeptol (ko-trimoxazol, baktrim).

A szulfonamidok farmakokinetikája. A szulfonamidok jól felszívódnak a tápcsatornában, míg a hosszú hatású szulfonamidok lassabbak, mint a rövid időtartamúak. Magas koncentrációjú gyógyszereket hoznak létre a vérben, a szulfonamidok 20-90% -a kötődik a plazmafehérjékhez. Ugyanakkor a szulfonamidok a fehérjékből, különösen a bilirubinból más anyagokat is kiszorítanak, ezért ezeket a gyógyszereket nem hiperbilirubinémiára írják elő. Széles körben eloszlik a szövetekben és a testfolyadékokban, beleértve a CSF-et (a szulfadimetoxin kivételével). A szulfonamidok bakteriosztatikus koncentrációit a tüdőben, a májban, a vesékben, valamint a pleurális, aszcitikus, szinoviális folyadékokban és epe-ben alakítják ki. A hatás időtartamát a vesékben a gyógyszer reabszorpciójának intenzitása határozza meg: a szulfadimetoxin több mint 90% -kal újra felszívódik, a szulfénre jellemző a nagyfokú reabszorpció.

A szulfonamidok főként a májban acetilezéssel vagy glükuronidálással metabolizálódnak. Az acetilezett szulfonamidok vízben kevéssé oldódnak, így amikor a vesék eltávolítják őket, különösen savas vizelet jelenlétében, kristályokat képeznek. A szulfonamidok konvekciójának megakadályozásához és oldhatóságának növeléséhez alkalikus vizeletreakciót kell létrehozni, amely bikarbonát ásványvizeket (lúgos italokat) ad a betegeknek. A szulfonamidokkal történő kezelés során a savas élelmiszerek (savas gyümölcsök és zöldségek, gyümölcslevek) kezelése nem praktikus.

A szulfonamidokat a vesék eliminálják. Általában a vizeletben a gyógyszerek koncentrációja 10-20-szor nagyobb, mint a vérben. A vese kiválasztási funkciójának megsértése esetén a szulfonamidok adagját csökkenteni kell, és a veseelégtelenségben a szulfonamidok ellenjavallt.

Farmakológiai szulfa gyógyszerek.

A szulfonamidoknak bakteriostatikus hatása van a mikroorganizmusokra.

Szulfonamidok spektruma:

1. Baktériumok - gram-pozitív kókuszok (streptococcusok) és gram-negatív kókuszok (meningococcusok), E. coli, shigella, Vibrio kolera, clostridia, antrax, diftéria.

2. Chlamydia - trachoma és ornitózis kórokozói, nocardia, pneumocystis.

3. Actinomycetes (paracoccidioidok).

4. A toxoplazmózis és a malária legegyszerűbb kórokozói.

Ezüstöt tartalmazó készítmények: ezüst-szulfazin (szulfargin), ezüst-szulfadiazin (dermazin), amelyek a sebfertőzések számos kórokozójával szemben aktívak.

A szulfonamidok hatásmechanizmusa a versenyképes antagonizmus tipikus példája. A szulfonamidokat ugyanazon transzporterek szállítják a baktériumsejtbe, amelyek PABA-t hordoznak, ami ennek megfelelően csökkenti a PABA szabad hordozóinak számát. A jövőben a szulfonamidok versenyeznek a PABA-val a dihidropteroát szintetáz enzim aktív helyén, reagálnak a dihidropinsav képződésére, a folsav nem funkcionális analógjait képezik. A purinok és pirimidinek további szintézise, ​​valamint a baktériumok növekedése és szaporodása gátolt (18.3. Ábra). Annak a ténynek köszönhetően, hogy a makroorganizmus sejtjeiben nem történik folsav szintézis, hanem csak a dihidrofolsav felhasználása, a készítmények nem befolyásolják a purin és pirimidinek képződését a beteg testében.

Ábra. 18.3. Az antimikrobiális szintetikus kemoterápiás szerek hatásmechanizmusai

A legtöbb mikroorganizmus receptorainak és enzimeinek affinitása a szulfát-nilamidivhoz kevésbé affinitása a PABA-nak, ezért a mikrobák növekedésének elnyomásához szignifikánsan nagyobb szulfanilamid-koncentrációk szükségesek, mint a PABA. A szulfonamidok kezelésénél a kezelés kezdetén szükség van a kábítószer sokk (adagolás) dózisainak alkalmazására, majd a gyógyszerek magas koncentrációjának fenntartására (a racionális szulfanellamidoterápia elve).

A szulfonamidok antimikrobiális hatását a PABA-ból kémiailag származtatott gyógyszerek gátolják (például novokain, novocainamid). A gyógyszerek farmakológiai hatása a sebben gyulladás, trágya és szövetpusztulás jelenlétében is csökken, a PABA magas koncentrációja miatt.

A szulfonamidok használatára vonatkozó jelzések.

I. reszorpciós szulfonamidok lenyelése:

1.1. A húgyúti és epeutak fertőzéseinek kezelése.

1.2. A meningococcus fertőzés megelőzése.

1.3. A nocardia által okozott fertőzések kezelése.

1.4. Paracoccidioidomycosis.

1.5. A toxoplazmózis és a malária kezelése.

1.6. Trachomával és ornitózissal.

1.7. A pestis megelőzése.

II. Helyi alkalmazás:

2.1. A trachoma adjuváns kezelésében a bakteriális kötőhártya-gyulladás kezelésére, valamint megelőzésükre, beleértve az újszülöttek gonorrhealis blefaritisének (biliáris) megelőzését is, 30% vagy 20% -os oldatok és 30% szemmenő kenőzsírok (nátrium-szulfacil) formájában alkalmazzák.

2.2. A szulfonamidok ezüst sóit helyileg használják kenőcsök, égési sérülések, trófiai fekélyek és fekélyek formájában.

A szulfonamidok mellékhatásai.

1. Allergiás reakciók - gyakori szövődmények, különösen gyakori bőrkiütés, néha lázzal. Ritkán - veszélyesebb hatások, különösen Stevens-Johnson-szindróma (magas halálozási arányú erythema multiforme), toxikus epidermális nekrolízis (Lyell-szindróma) - minden bőrréteg nekrózisa leválással, belső szervek károsodása és gyakori (25%) halálos kimenetel.

2. kristályvíz a vese-tubuláris károsodással és a vesebetegség tüneteivel.

3. Vérsejtek károsodása (hematopoiesis) - leukopenia, agranulocytosis, aplasztikus és hemolitikus anaemia (az utóbbi a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz veleszületett hiányával alakul ki). Szulfonamidok szedése során szükséges a vérkép ellenőrzése.

4. Bilirubin encephalopathia - hiperbilirubinémia újszülöttekben.

6. Fényérzékeny reakciók.

Szulfonamidok kombinált készítményei más gyógyszerekkel A szulfonamidok kombinációja benzil-pirimidinidszármazékokkal A benzil-pirimidinek - trimetoprim és pirimetamin - megsértik a nukleinsavak szintézisének következő lépését. Ezek blokkolják a dihidrofolát-reduktázt, amely megsérti a fehérjék további szintézisét és metabolizmusát. A humán analóg enzim ellenáll ezeknek az ágenseknek. A benzilpirimidinek nagyobb lipofilussággal rendelkeznek, és jobban eloszlanak a testszövetekben, mint a szulfonamidok, ezért a kombinált készítményben 5 rész szulfanilamidot tartalmaz 1 rész trimetoprim és 20 rész pirimetamin - 20 rész szulfanilamidot.

A trimetoprim gyenge bázis és a prosztata- és vaginális folyadékok koncentrátumai, amelyek savasak, ami lehetővé teszi, hogy nagyobb antibakteriális aktivitást mutasson ezekben a táptalajokban, mint más antimikrobiális szerek.

A legtöbb mikroorganizmus érzékeny a vizelet magas trimetoprim koncentrációjára (100 mg szájon át 12 óránként). A gyógyszert monoterápiás eszközként lehet alkalmazni akut húgyúti fertőzések jelenlétében.

Az egyes mikroorganizmusok rezisztensek lehetnek a benzil-pirimidiniumra, például a bélcsoport baktériumai, a Haemophilus és mások.

Mellékhatások A benzilpirimidinek, valamint a folsavhiányhoz kapcsolódó mellékhatásokat okozó egyéb antifolát gyógyszerek a megaloblasztos anaemia, a leukopenia, az agranulocytosis. A benzil-pirimidinid ellenanyag a folsav, amelyet a betegeknek a benzil-pirimidin alkalmazása után kell felírni annak érdekében, hogy megakadályozzák az utóbbi toxikus hatását a hematopoetikus rendszer sejtjeire. A trimetoprim nagy dózisai hiperkalémiát okoznak.

A kombinált gyógyszerek egyszerre hatnak a nukleinsavszintézis két enzimére, és nagyobb spektrumú és baktericid hatásúak.

A szulfonamidok kombinációja trimetoprim - ko-trimoxazollal (biszeptol, bac der). Szulfanilamidot tartalmaz, melynek átlagos időtartama szulfametoxazol és trimetoprim.

Használati jelzések. A biszeptol a pneumónia, toxoplazmózis kezelésére választott gyógyszer; shigellosis enteritis; ampicillin és kloramfenikol-rezisztens salmonella fertőzések; középfülgyulladás; bonyolult alsó és felső húgyúti fertőzések; prostatitis, listeriosis, chancroid, melioidosis. Ez egy második vonal a Staphylococcus aureus által okozott fertőzések kezelésében. A gyógyszer 2 tabletta naponta kétszer, minden 12 órában. Az ilyen dózisok elegendőek lehetnek a krónikus húgyúti fertőzések hosszantartó gátlásához. A visszatérő (ismétlődő) húgyúti fertőzések (különösen a nőknél, a poszt-utális fertőzés megelőzésére) kemoprofilaxisának eszközeként hetente kétszer 1 tablettát használhatunk több hónapig.

A szulfonamidok és a pirimetamin - szulfaszalazin (salazoszulfupiridin) ötvözete 5-aminosalicilsav és szulfapiridin (a szulfanilamid lassan felszívódik a bélből). bélben (fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség). Ellenkező esetben a szalicilsavat nehéz a gyomornyálkahártya sérülése nélkül eljuttatni az alsó bélrendszerbe.

Használati jelzések. Közepes súlyosságú fekélyes vastagbélgyulladás, krónikus gyulladásos bélbetegségek (fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség (granulomatous colitis) stb.).

Szulfonilszporidneni gyógyszerek. szulfonjaik

A szifonok a lepra (lepra) kezelésének fő gyógyszerei. Ebben a betegségben a rifamycin csoportba tartozó anti-TB antibiotikumok és a szulfonnal kombinációban alkalmazott fluorokinolonok is hatásosak.

nekik a gyógyszer szájon át kerül. A diafenilszulfon bakteriosztatikus hatású. Sok éven át a lepra minden formájának kezelésére használták, de a szabálytalan és nem megfelelő alkalmazása (motorterápia) az elsődleges és a másodlagos rezisztencia kialakulásához vezetett. A diafenilszulfont a herpetiformis dermatitis kezelésére és a Pneumocystis pneumonia megelőzésére is alkalmazzák.

A Dapsone allergiás reakciókat okoz, mint például a noduláris nyálkahártya erythema.