Kanagliflozin

• Okok

Kanagliflozin

A tartalom

Latin név [szerkesztés]

Farmakológiai csoport [szerkesztés]

Hipoglikémiás szintetikus és egyéb eszközök

Az anyag jellemzői [szerkesztés]

A hipoglikémiás orális szer, a canagliflozin a 2-es típusú glükóz (SGLT2) nátriumfüggő transzporterének gátlója.

Farmakológia [szerkesztés]

Farmakológiai hatás - hipoglikémiás.

Kimutatták, hogy diabetes mellitusban szenvedő betegeknél fokozott a glükóz felszívódása a vesében, ami hozzájárulhat a glükózkoncentráció tartós növekedéséhez. A proximális vese-tubulusban expresszált SGLT2 felelős a glükóz-reabszorpció nagy részéért a tubulus lumenből.

A Canagliflozin egy SGLT2 inhibitor. Az SGLT2 gátlásával a kangagloflozin csökkenti a szűrt glükóz reabszorpcióját és csökkenti a glükóz vese küszöbértékét (PPG), ezáltal növeli a vese glükóz kiválasztását, ami a plazma glükóz csökkenéséhez vezet a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegek inzulin-független mechanizmusa révén. a vesék által az SGLT2 gátlásával az ozmotikus diurézishez is vezet, a diuretikus hatás az SBP csökkenéséhez vezet; a vese glükóz kiválasztásának növekedése kalóriavesztést és ennek következtében a testsúly csökkenését eredményezi.

A klinikai vizsgálatok során a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a canagliflozin egyszeri és ismételt orális adagolása után a PPG dózisfüggő módon csökkent, és a vese glükóz kiválasztódása nőtt. A PPG kezdeti értéke körülbelül 13 mmol / l volt, a PPG 24 órás átlagának maximális csökkenését figyelték meg, amikor cangliflozint alkalmaztunk napi egyszeri 300 mg-os dózisban, és 4 és 5 mmol / l között volt, ami a kezelés alatt a hipoglikémia alacsony kockázatát jelzi. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél naponta egyszer 100-300 mg-os dózisban a canagliflozin 16 napos klinikai vizsgálata során a PPG csökkenése és a vese glükózkiválasztása állandó volt. A vérplazma glükózkoncentrációja az alkalmazás első napján dózisfüggően csökkent, majd a vérplazma glükózkoncentrációjának állandó csökkenése egy üres gyomorban és étkezés után.

A 2-es típusú cukorbetegeknél a vegyes élelmiszerek fogyasztása előtt egyszeri 300 mg-os adagban a canagliflozin alkalmazása késleltette a glükóz felszívódását a bélben, és a postprandialis glikémiát csökkentette a vese- és extrarenális mechanizmusok révén.

A klinikai vizsgálatok során a canagliflozin monoterápiában vagy egy vagy két orális hipoglikémiás gyógyszerrel végzett kezelés mellett átlagosan az éhomi glikémiában bekövetkezett változást eredményezett a placebóval összehasonlítva a kiindulási értéktől a –1,2 és –1,9 mmol / l között, amikor a canagliflozin adagot alkalmaztak. 100 mg és –1,9 és –2,4 mmol / l közötti, 300 mg-os dózisban. Ez a hatás a kezelés első napja után a legnagyobb volt, és a kezelés teljes időtartama alatt is fennmaradt.

A canagliflozin monoterápiás vagy egy vagy két orális hipoglikémiás szerhez történő alkalmazását érintő klinikai vizsgálatokban a postprandialis glikémiát egy standardizált kevert reggeli glükóz tolerancia teszt elvégzése után mértük. A canagliflozin alkalmazása átlagosan a postprandialis glikémiás szint csökkenését eredményezte a placebóhoz viszonyítva a kiindulási értékhez viszonyítva a –1,5-ről 2,7 mmol / l-re a 100 mg-os canagliflozin és –2,1–3,5 mmol között. / L - 300 mg-os dózisban, a glükóz koncentrációjának étkezés előtti csökkenésével összefüggésben, és a postprandialis glikémiában bekövetkező ingadozások csökkenése.

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a canagliflozin alkalmazását vizsgáló vizsgálatok a béta-sejtfunkció javulását jelzik a béta-sejtfunkció homeosztázis modellje szerint (homeosztatikus modell-2 értékelés,% B, HOMA2-% B) és az inzulinszekréciós sebesség javulása glükóz tolerancia tesztet vegyes reggelivel.

Az egészséges önkéntesekben a canagliflozin farmakokinetikája hasonló a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a canagliflozin farmakokinetikájához, a canagliflozin 100 mg-os és 300 mg-os adagjainak egyszeri bevétele után az egészséges önkéntesek gyorsan felszívódnak, C t_max a vérplazmában 1-2 óra alatt (átlagos T_max). C plazma_max és a canagliflozin AUC aránya a dózissal arányosan nőtt, a canaglifosin 50 - 300 mg dózisban történő alkalmazásával. Látható véges t_1/2 A kanagliflozin 100 és 300 mg dózisban történő alkalmazásakor 10,6 és 13,1 óra volt. Az egyensúlyi állapotot a canagliflozin-kezelés kezdete után 4-5 nappal a napi 100 vagy 300 mg-os adagban érte el.

A canagliflozin farmakokinetikája nem függ az időtől, a plazma felhalmozódása ismételt beadás után 36% -ot ér el.

A canagliflozin átlagos abszolút biohasznosulása körülbelül 65%. A magas zsírtartalmú ételek fogyasztása nem befolyásolja a canagliflozin farmakokinetikáját; ezért a kanagliflozin étellel vagy anélkül is bevehető. Figyelembe véve azonban a canagliflozin azon képességét, hogy csökkentse a bélben a glükóz felszívódásának lassulása miatt a postprandialis glikémia növekedését, ajánlatos a canagliflozint az első étkezés előtt bevenni.

V közeg_ss Az egészséges önkéntesek egyszeri iv-infúziója után a canaglyflozina 119 liter volt, ami a szövetekben széles körű eloszlást jelez. A kanagliflozin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99%), elsősorban az albuminhoz. A fehérjékkel való kommunikáció nem függ a plazma kanagliflozin koncentrációjától, és nem volt szignifikáns változás a vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Az O-glükuronidáció a kangaglofen metabolizmusának fő útja. A glukuronidáció elsősorban az UGT1A9 és az UGT2B4 két inaktív O-glükuronid metabolit részvételével történik. A canagliflozin CYP3A4 által közvetített (oxidatív) metabolizmusa az emberi szervezetben minimális (kb. 7%).

Egyszeri 14 C-kanagliflozin önkéntes adagjának 41,5; A beadott radioaktív dózis 7 és 3,2% -a kimutatható a székletben, mint cangliflozin, egy hidroxilezett metabolit és egy O-glükuronid metabolit. A canagliflozin enterohepatikus keringése elhanyagolható volt.

A beadott radioaktív dózis körülbelül 33% -át észlelték a vizeletben, főként O-glükuronid-metabolitok formájában (30,5%). A vese kevesebb mint 1% -át választotta változatlan formában a kanagliflozin formájában. 100 és 300 mg dózisban a kanagliflozinnal végzett renális clearance 1,3 és 1,55 ml / perc között változott.

A canagliflozin alacsony klinikai értékű gyógyszerek közé tartozik, az átlagos szisztémás clearance kb. 192 ml / perc egészséges egyéneknél a bevezetés után.

Alkalmazás [szerkesztés]

2. típusú cukorbetegség felnőttekben monoterápiás eszközként vagy más hypoglykaemiás szerekkel, beleértve az inzulint is, kombinált terápia részeként.

Canagliflozin: Ellenjavallatok [szerkesztés]

Túlérzékenység, 1. típusú diabetes mellitus, diabéteszes ketoacidózis, súlyos veseelégtelenség, súlyos májelégtelenség, terhesség és szoptatás, 18 év alatti gyermekek.

Használat terhesség és szoptatás alatt [szerkesztés]

A canagliflozina alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt.

A canagliflozin a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Canagliflozin: mellékhatások [szerkesztés]

Nagyon gyakran (≥1 / 10); gyakran (≥1 / 100, 2), idős betegek, diuretikumokat vagy RAAS-t kölcsönhatásba lépő gyógyszerek (például ACE-gátlók, angiotenzin-receptor antagonisták) vagy alacsony SBP-s betegek esetében. A canagliflozin-kezelés megkezdése előtt egy vagy több fenti jellemzővel rendelkező betegeknél a térfogati állapotot ki kell értékelni és ki kell igazítani. Az intravaszkuláris térfogat csökkenésének jeleit és tüneteit a terápia megkezdése után ellenőrizni kell.

Vesekárosodás

A canagliflozin a szérum kreatininszint emelkedését és az eGFR szintek csökkenését okozza. A hipovolémiában szenvedő betegek érzékenyebbek lehetnek ezekre a változásokra. A cangagloflozin kezelés megkezdése után a veseműködés infúziója előfordulhat. Az eGFR 2 szinttel rendelkező betegeknél a vesefunkció gyakoribb ellenőrzése javasolt.

A canagliflozin hiperkalémiát okozhat. Mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a kálium kiválasztódását befolyásoló gyógyszerek, mint például a kálium-megtakarító diuretikumok vagy a RAAS-t befolyásoló gyógyszerek fokozott kockázata a hyperkalemia kialakulásának. A károsodott vesefunkciójú betegek és a gyógyszerek alkalmazása vagy más orvosi okok miatt hyperkalaemiara hajlamos betegek a vérszérum káliumszintjének időszakos ellenőrzését igénylik a canagliflozin alkalmazása megkezdése után.

A nemi szervek gombás fertőzései

A canagliflozin növeli a nemi szervek gombás fertőzésének kockázatát. Azok a betegek, akiknek előzményei a nemi szervek és a nem körülmetélt nemi szervek gombás fertőzései, nagyobb kockázatot jelentenek. Megfelelő ellenőrzés és kezelés szükséges.

A canagloflozinnal végzett kezelés során túlérzékenységi reakciókat (például általánosított csalánkiütést) észleltek, néha súlyosak; ezek a reakciók általában néhány órával vagy néhány nappal a canagliflozin-kezelés megkezdése után jelentkeztek. Túlérzékenységi reakciók esetén meg kell szüntetni a canagliflozin alkalmazását, a kezelés és a fenti jelek és tünetek kezelésének megszüntetéséig.

A canagliflozint kapó betegeknél a kezelés megkezdése után 12 héttel nőtt a csonttörés kockázata. A kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni azokat a tényezőket, amelyek a törés kockázatának növekedéséhez vezetnek.

Megnövekedett LDL

A kanagliflozinnal dózisfüggő LDL-szint emelkedést figyeltek meg. A kanagliflozin megkezdése után megfelelő monitorozás és kezelés szükséges.

Hypoglykaemia inzulin és inzulin szekréciós stimulánsok kombinált alkalmazásával

Ismert, hogy az inzulin és az inzulin szekréciós stimulánsok hipoglikémiát okoznak. A canagliflozin fokozhatja a hypoglykaemia kockázatát, ha inzulinnal vagy inzulin szekretagógdal kombinálják. Ezért, ha a canagliflozinnal együtt alkalmazzák a hypoglykaemia kockázatát, szükséges lehet az inzulin vagy az inzulin szekretagóg alacsonyabb dózisainak alkalmazása.

A járművek és mechanizmusok vezetési képességére gyakorolt ​​hatás

Nem bizonyították, hogy a canagliflozin befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeknek tisztában kell lenniük a canagliflozin esetében a hypoglykaemia kockázatával, az inzulinterápia vagy a szekrécióját növelő gyógyszerek kiegészítésével, a nemkívánatos reakciók fokozott kockázatával, ami az intravaszkuláris térfogat csökkenéséhez (posturalis szédülés) és a romláshoz vezet. a járművek és mechanizmusok kezelése a nemkívánatos reakciók kialakításában.

Tárolási feltételek [szerkesztés]

30 ° C-nál nem magasabb hőmérsékleten Gyermekektől elzárva tartandó.

Kereskedelmi nevek [szerkesztés]

Invokana: tabletta, 100 és 300 mg filmtabletta; Johnson Johnson

Kanagliflozin

Gyógyszerészeti hatás

Szelektíven gátolja a nátrium 2-es típusú glükóz cotranszportert a proximális tubulusban, amely szabályozza a glükóz reabszorpciót, ami glikozuriához vezet. A vérplazma glükóz eltávolítása diuretikus hatáshoz vezet, ami a szisztolés vérnyomás csökkenését eredményezi. A testtömeg csökkenése a plazma glükózkoncentrációjának csökkenése miatti kalóriaveszteségnek köszönhető.

farmakokinetikája

Lenyelés után 65% -a felszívódik a gyomor-bélrendszerben. A maximális plazmakoncentráció 1-2 óra múlva érhető el. A plazmafehérjékkel való kommunikáció 99%.

Metabolizmus a májban.

A felezési idő 10-13 óra. A vesén keresztül történő elimináció.

bizonyság

A 2-es típusú cukorbetegség kezelésére monoterápiás gyógyszerként vagy inzulinnal és más hipoglikémiás gyógyszerekkel kombinált kezelés részeként alkalmazható.

Ellenjavallatok

I. típusú cukorbetegség, vese- és májelégtelenség súlyos, ketoacidózis, egyéni intolerancia, 18 év alatti gyermekek.

adagoló

Belül, reggeli előtt, 100-300 mg naponta egyszer.

A legmagasabb napi adag: 300 mg.

A legmagasabb egyszeri dózis: 300 mg.

Mellékhatások

Központi és perifériás idegrendszer: szédülés, aszténia, szinkopus, zavartság.

Szív- és érrendszer: ortostatikus hipotenzió, dehidratáció, görcsök, ischaemiás stroke.

Emésztőrendszer: szomjúság, szájszárazság, hányás, székrekedés, pancreatitis.

Izom-csontrendszer: a lumbosacrális gerinc és a combcsont csontritkulása.

Bőrgyógyászati ​​reakciók: viszketés, akne, hiperhidrosis, ritkán - fényérzékenység.

A húgyúti rendszer: glikozuria, poliuria, viszketés, égés a vizelet közben, uroszepszis.

Reprodukciós rendszer: dyspareunia, vulvovaginalis kandidozis, balanoposthitis, a húgyúti fertőzések.

Különleges utasítások

75 év feletti, mérsékelt vese- és májelégtelenség, túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás

Ajánlások az FDA - C kategóriához. Ellenjavallt terhesség és szoptatás ideje alatt.

Különleges utasítások

A canagliflozin alkalmazásának első három hónapjában nem ajánlott a gépjárművezetés és a mozgó gépekkel való munkavégzés.

A hatóanyag canagliflozin * analógjai (canagliflozin *)

Gyógyszer leírása

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Működési mechanizmus

Kimutatták, hogy diabetes mellitusban szenvedő betegeknél fokozott a glükóz felszívódása a vesében, ami hozzájárulhat a glükózkoncentráció tartós növekedéséhez. A 2-es típusú nátrium-glükóz-transzporter (SGLT2), a proximális vese-tubulusokban kifejezve, felelős a glükóz újbóli felszívódásáért a tubulus lumenéből.

A canagliflozin a 2-es típusú nátrium-glükóz cotransporter gátlója. Az SGLT2 gátlásával a kangagloflozin csökkenti a szűrt glükóz reabszorpcióját és csökkenti a glükóz vese küszöbértékét (PPG), ezáltal növeli a glükóz kiválasztását a vesékben, ami a plazma glükóz csökkenéséhez vezet a 2. típusú diabéteszben szenvedő inzulin-függő mechanizmus alkalmazásával. A glükóz fokozott kiválasztása a vesék által az SGLT2 gátlása révén az ozmotikus diurézishez is vezet, a diuretikus hatás a szisztolés vérnyomás csökkenéséhez vezet; a vese glükóz kiválasztásának növekedése kalóriavesztést és ennek következtében a testsúly csökkenését eredményezi.

A III. Fázisú vizsgálatokban a canagliflozin étkezés előtti 300 mg-os dózisban történő alkalmazása a glükózkoncentrációban a 100 mg-os dózisnál nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a glükózkoncentrációban. Ez a hatás részben az SGLT1 bél transzporter lokális gátlásának tudható be, figyelembe véve az intaginalis lumenben a kanagliflozin átmeneti magas koncentrációját a gyógyszer felszívódása előtt (a canagliflozin egy alacsony aktivitású SGLT1 inhibitor). A vizsgálatok során a kanagliflozin alkalmazásakor nem észleltek glükóz felszívódást.

A klinikai vizsgálatok során a kanagliflozin egyszeri és ismételt orális beadása után a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a glükóz vese küszöbértéke dózisfüggő módon csökkent, és a vese glükóz kiválasztódása nőtt. A glükóz vese küszöbértékének kezdeti értéke körülbelül 13 mmol / l volt, a 24 órás átlagos glükóz-küszöbérték csökkenését figyelték meg, ha kanagliflozint alkalmaztak 300 mg 1-szer / nap dózisban, és 4 és 5 mmol / l között változott, ami alacsony kockázatot jelent. hypoglykaemia a kezelés alatt. A II. Típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél naponta egyszer 100 mg-tól 300 mg-ig terjedő, 100 mg-tól 300 mg-ig terjedő dózisú klinikai vizsgálatban a glükóz vese küszöbértékének csökkenése és a vese glükóz-kiválasztódásának növekedése állandó volt. A vérplazma glükózkoncentrációja az alkalmazás első napján dózisfüggően csökkent, majd a vérplazma glükózkoncentrációjának állandó csökkenése egy üres gyomorban és étkezés után.

A canagliflozin 300 mg-os adagjának alkalmazása a 2-es típusú diabéteszes betegek vegyes ételek bevitelét megelőzően késleltette a glükóz felszívódását a bélben, és a postprandialis glikémiát csökkentette a vese- és extrarenális mechanizmusok révén.

A klinikai vizsgálatokban 60 egészséges önkéntes 300 mg-os egyszeri orális dózisban kapta a canagliflozint, a 1200 mg (4-szerese a maximális ajánlott dózisnál), a moxifloxacin és a placebo adagjának. A QT-intervallum jelentős változását nem figyelték meg._c sem a kanagliflozin 300 mg-os ajánlott adagjában, sem a kanagliflozin 1200 mg-os dózisban történő alkalmazásakor. Ha 1200 mg C kanagliflozin adagot alkalmaz_max A plazmában a Canagliflozina körülbelül 1,4-szerese volt a maximális C értéknek_ss a canagliflozin 300 mg-os adagját követően 1 alkalommal / nap.

A klinikai vizsgálatok során a canagliflozin monoterápiában vagy egy vagy két orális hipoglikémiás gyógyszerrel történő kezelés mellett a bázis éhezéshez viszonyított átlagos változást eredményezett a placebóval összehasonlítva, -1,2 mmol / l-ről -1,9 mmol / l-re, amikor a canagliflozint 100-as adagban alkalmazzák. mg és -1,9 mmol / l - -2,4 mmol / l -, ha kanagliflozint 300 mg-os adagban alkalmaztunk. Ez a hatás a kezelés első napja után a legnagyobb volt, és a kezelés teljes időtartama alatt is fennmaradt.

A canagliflozin monoterápiás vagy egy vagy két orális hipoglikémiás szerhez történő alkalmazását érintő klinikai vizsgálatokban a postprandialis glikémiát egy standardizált kevert reggeli glükóz tolerancia teszt elvégzése után mértük. A canagliflozin alkalmazása átlagosan a postprandialis glikémiás szint csökkenését eredményezte a placebóval szembeni kezdeti szinthez viszonyítva, -1,5 mmol / l-től -2,7 mmol / l-ig - amikor a canagliflozin 100 mg-os dózisban és -2,1 mmol / l-től -3,5 mmol / l-ig terjed. l - kanagliflozin és 300 mg-os dózis alkalmazása esetén a glükózkoncentráció csökkenése az étkezés előtt és a postprandialis glikémiás ingadozások csökkenése.

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a canagliflozin alkalmazásának vizsgálata a β-sejtfunkció javulását jelzi a β-sejtfunkció homeosztázis modelljének értékelése alapján (homeosztatikus modell-2 értékelés index B%, HOMA2% B) és az inzulinszekréciós sebesség javulása glükóz tolerancia teszt elvégzése vegyes reggelivel.

Canagliflozin (Canagliflozin)

A tartalom

Orosz név

Az anyag latin neve Kanagliflozin

Kémiai név

Bruttó képlet

A kanagliflozin anyag farmakológiai csoportja

Nómológiai osztályozás (ICD-10)

CAS kód

Jellemző anyagok Canagliflozin

A hipoglikémiás orális szer a nátrium-függő 2-es típusú transzporter glükóz inhibitor (SGLT2).

gyógyszertan

Kimutatták, hogy diabetes mellitusban szenvedő betegeknél fokozott a glükóz felszívódása a vesében, ami hozzájárulhat a glükózkoncentráció tartós növekedéséhez. A proximális vese-tubulusban expresszált SGLT2 felelős a glükóz-reabszorpció nagy részéért a tubulus lumenből.

A Canagliflozin egy SGLT2 inhibitor. Az SGLT2 gátlásával a kangagloflozin csökkenti a szűrt glükóz reabszorpcióját és csökkenti a glükóz vese küszöbértékét (PPG), ezáltal növeli a vese glükóz kiválasztását, ami a plazma glükóz csökkenéséhez vezet a 2. típusú diabéteszben szenvedő betegek inzulin-független mechanizmusa révén. a vesék által az SGLT2 gátlásával az ozmotikus diurézishez is vezet, a diuretikus hatás az SBP csökkenéséhez vezet; a vese glükóz kiválasztásának növekedése kalóriavesztést és ennek következtében a testsúly csökkenését eredményezi.

A III. Fázisú vizsgálatokban a canagliflozin étkezés előtti 300 mg-os dózisban történő alkalmazása a glükózkoncentrációban a 100 mg-os dózisnál nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a glükózkoncentrációban. Ez a hatás részben az SGLT1 bél transzporter lokális gátlásának tudható be, figyelembe véve az intaginalis lumenben a kanagliflozin átmeneti magas koncentrációját a gyógyszer felszívódása előtt (a canagliflozin egy alacsony aktivitású SGLT1 inhibitor). A vizsgálatok során a kanagliflozin alkalmazásakor nem észleltek glükóz felszívódást.

A klinikai vizsgálatok során a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a canagliflozin egyszeri és ismételt orális adagolása után a PPG dózisfüggő módon csökkent, és a vese glükóz kiválasztódása nőtt. A PPG kezdeti értéke körülbelül 13 mmol / l volt, a PPG 24 órás átlagának maximális csökkenését figyelték meg, amikor cangliflozint alkalmaztunk napi egyszeri 300 mg-os dózisban, és 4 és 5 mmol / l között volt, ami a kezelés alatt a hipoglikémia alacsony kockázatát jelzi. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél naponta egyszer 100-300 mg-os dózisban a canagliflozin 16 napos klinikai vizsgálata során a PPG csökkenése és a vese glükózkiválasztása állandó volt. A vérplazma glükózkoncentrációja az alkalmazás első napján dózisfüggően csökkent, majd a vérplazma glükózkoncentrációjának állandó csökkenése egy üres gyomorban és étkezés után.

A 2-es típusú cukorbetegeknél a vegyes élelmiszerek fogyasztása előtt egyszeri 300 mg-os adagban a canagliflozin alkalmazása késleltette a glükóz felszívódását a bélben, és a postprandialis glikémiát csökkentette a vese- és extrarenális mechanizmusok révén.

A klinikai vizsgálatokban 60 egészséges önkéntes 300 mg-os egyszeri orális dózisban kapta a canagliflozint, a 1200 mg (4-szerese a maximális ajánlott dózisnál), a moxifloxacin és a placebo adagjának. A javasolt, 300 mg-os adagban használt kanagliflozin vagy 1200 mg-os kanagliflozin alkalmazásakor a QTc-intervallumban nem volt szignifikáns változás. Ha 1200 mg C kanagliflozin adagot alkalmaz_max A plazmában a Kanagliflozina kb. 1,4-szer magasabb volt C_SS 300 mg-os dózisban, naponta egyszer.

Glikémia üres gyomorban. A klinikai vizsgálatok során a canagliflozin monoterápiában vagy egy vagy két orális hipoglikémiás gyógyszerrel végzett kezelés mellett átlagosan az éhomi glikémiában bekövetkezett változást eredményezett a placebóval összehasonlítva a kiindulási értéktől a –1,2 és –1,9 mmol / l között, amikor a canagliflozin adagot alkalmaztak. 100 mg és –1,9 és –2,4 mmol / l közötti, 300 mg-os dózisban. Ez a hatás a kezelés első napja után a legnagyobb volt, és a kezelés teljes időtartama alatt is fennmaradt.

Postprandialis glikémia. A canagliflozin monoterápiás vagy egy vagy két orális hipoglikémiás szerhez történő alkalmazását érintő klinikai vizsgálatokban a postprandialis glikémiát egy standardizált kevert reggeli glükóz tolerancia teszt elvégzése után mértük. A canagliflozin alkalmazása átlagosan a postprandialis glikémiás szint csökkenését eredményezte a placebóhoz viszonyítva a kiindulási értékhez viszonyítva a –1,5-ről 2,7 mmol / l-re a 100 mg-os canagliflozin és –2,1–3,5 mmol között. / L - 300 mg-os dózisban, a glükóz koncentrációjának étkezés előtti csökkenésével összefüggésben, és a postprandialis glikémiában bekövetkező ingadozások csökkenése.

A béta sejtek működése. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a canagliflozin alkalmazását vizsgáló vizsgálatok a béta-sejtfunkció javulását jelzik a béta-sejtfunkció homeosztázis modellje szerint (homeosztatikus modell-2 értékelés,% B, HOMA2-% B) és az inzulinszekréciós sebesség javulása glükóz tolerancia tesztet vegyes reggelivel.

Az egészséges önkéntesekben a canagliflozin farmakokinetikája hasonló a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a canagliflozin farmakokinetikájához, a canagliflozin 100 mg-os és 300 mg-os adagjainak egyszeri bevétele után az egészséges önkéntesek gyorsan felszívódnak, C t_max a vérplazmában 1-2 óra alatt (átlagos T_max ). C plazma_max és a canagliflozin AUC aránya a dózissal arányosan nőtt, a canaglifosin 50 - 300 mg dózisban történő alkalmazásával. Látható véges t_1/2 A kanagliflozin 100 és 300 mg dózisban történő alkalmazásakor 10,6 és 13,1 óra volt. Az egyensúlyi állapotot a canagliflozin-kezelés kezdete után 4-5 nappal a napi 100 vagy 300 mg-os adagban érte el.

A canagliflozin farmakokinetikája nem függ az időtől, a plazma felhalmozódása ismételt beadás után 36% -ot ér el.

Szívás. A canagliflozin átlagos abszolút biohasznosulása körülbelül 65%. A magas zsírtartalmú ételek fogyasztása nem befolyásolja a canagliflozin farmakokinetikáját; ezért a kanagliflozin étellel vagy anélkül is bevehető. Figyelembe véve azonban a canagliflozin azon képességét, hogy csökkentse a bélben a glükóz felszívódásának lassulása miatt a postprandialis glikémia növekedését, ajánlatos a canagliflozint az első étkezés előtt bevenni.

Distribution. V közeg_SS Az egészséges önkéntesek egyszeri iv-infúziója után a canaglyflozina 119 liter volt, ami a szövetekben széles körű eloszlást jelez. A kanagliflozin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99%), elsősorban az albuminhoz. A fehérjékkel való kommunikáció nem függ a plazma kanagliflozin koncentrációjától, és nem volt szignifikáns változás a vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Anyagcserét. Az O-glükuronidáció a kangaglofen metabolizmusának fő útja. A glukuronidáció elsősorban az UGT1A9 és az UGT2B4 két inaktív O-glükuronid metabolit részvételével történik. A canagliflozin CYP3A4 által közvetített (oxidatív) metabolizmusa az emberi szervezetben minimális (kb. 7%).

Visszavonását. Egyszeri 14 C-kanagliflozin önkéntes adagjának 41,5; A beadott radioaktív dózis 7 és 3,2% -a kimutatható a székletben, mint cangliflozin, egy hidroxilezett metabolit és egy O-glükuronid metabolit. A canagliflozin enterohepatikus keringése elhanyagolható volt.

A beadott radioaktív dózis körülbelül 33% -át észlelték a vizeletben, főként O-glükuronid-metabolitok formájában (30,5%). A vese kevesebb mint 1% -át választotta változatlan formában a kanagliflozin formájában. 100 és 300 mg dózisban a kanagliflozinnal végzett renális clearance 1,3 és 1,55 ml / perc között változott.

A canagliflozin alacsony klinikai értékű gyógyszerek közé tartozik, az átlagos szisztémás clearance kb. 192 ml / perc egészséges egyéneknél a bevezetés után.

Speciális betegcsoportok

Károsodott vesefunkciójú betegek. A veseelégtelenség nem befolyásolta a C_max kanagliflozina. Az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva az enyhe, közepesen súlyos és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a canagliflozin AUC szérumindikátor értéke mintegy 15, 29 és 53% -kal nőtt, de egészséges önkéntesekben és a végső stádiumú CRF-ben szenvedő betegeknél azonos volt. A canagliflozin AUC növekedését nem tekintették klinikailag szignifikánsnak.

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a dialaginás betegeknél nem ajánlott a canagliflozin alkalmazása. Nem várható, hogy a kanagliflozin ezekben a betegekben hatékony.

A canagliflozin dialízissel történő eltávolítása minimális volt.

Károsodott májfunkciójú betegek. A canagliflozin 300 mg-os adagját követően, normál májfunkciójú betegeknél, a Child-Pugh skálán (enyhe súlyosságú májfunkció) A-típusú májkárosodásban szenvedő betegeknél C-indikátorok._max és AUC _∞ 7% -kal, 10% -kal nőtt, 4% -kal csökkent és 11% -kal nőtt a Child-Pugh-skála B-osztályú károsodott májfunkciójú betegeknél (mérsékelten súlyos májfunkció). Ezeket a különbségeket nem tekintik klinikailag szignifikánsnak. Az enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges. Nincs súlyos klinikai tapasztalat a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (C-osztály a Child-Pugh skálán), ezért ebben a betegcsoportban a canagliflozin alkalmazása ellenjavallt.

Idős betegek (> 65 év). A populáció farmakokinetikai elemzése szerint a kor nem volt klinikailag szignifikáns hatással a canagliflozin farmakokinetikájára.

Gyermekek (14 C-kanagliflozin egészséges önkéntesekkel 51,5; 7 és 3,2% a radioaktív dózisban a székletben, mint a canagliflozin, a hidroxilezett metabolit és az O-glükuronid metabolit.) A canagliflozin enterohepatikus keringése jelentéktelen.

Az elfogadott radioaktív dózis kb. 33% -a kiválasztódott a vizelettel, főként O-glükuronid metabolitként (30,5%). A dózis kevesebb mint 1% -a ürült ki a vizelettel változatlan formában. A canagliflozin 100 és 300 mg dózisú vese clearance-e 1,3 és 1,55 ml / perc között változott.

Az iv. Adagolás után egészséges önkéntesekben a canagliflozin átlagos szisztémás clearance-e körülbelül 192 ml / perc volt.

Speciális betegcsoportok

Veseelégtelenség. Egy egyszeri, nyílt vizsgálatban a 200 mg-os canagliflozin farmakokinetikáját különböző fokú veseelégtelenségben (MDRD-eGFR képlet alapján) és egészséges önkénteseknél értékelték.

A veseelégtelenség nem befolyásolta a C-t_max kanagliflozina. Az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva (N = 3, eGFR ≥90 ml / perc / 1,73 m 2) a kanagliflozin plazma AUC-értéke körülbelül 15, 29 és 53% -kal nőtt enyhe (N = 10), mérsékelt (N = 10) betegeknél. 9) és súlyos (N = 10) veseelégtelenség (eGFR 60-tól 2-ig), de hasonló volt a végső stádiumú CRF (N = 8) és egészséges önkénteseknél. Az ilyen dimenziókban az AUC növekedését klinikai jelentőségűnek találtuk. A canaglyflozinra adott farmakodinámiás válasz a veseműködési zavar súlyosságának növekedésével csökken (lásd „Óvintézkedések”).

A canaglyflozin kissé kiválasztódik a hemodialízissel.

Májelégtelenség. A normál májfunkciójú személyekhez képest a C geometriai átlagok aránya_max és AUC _∞ A 300 mg-os egyszeri adag bevétele után a Canagliflozin 107 és 110% volt az A osztályú betegeknél a Child-Pugh skálán (enyhe májelégtelenség) és 96 és 111% a B. osztályú betegeknél a Child-Pugh skálán (mérsékelt májelégtelenség).

Ezeket a különbségeket nem tekintik klinikailag szignifikánsnak. Nincs klinikai tapasztalat a C-osztályú betegeknél a Child-Pugh skálán (súlyos májelégtelenség).

Egyéb betegcsoportok. A 1526 betegből gyűjtött populáció alapú farmakokinetikai vizsgálatok elemzése alapján az életkor, a testtömeg-index / testtömeg, a nem és a faj nem klinikailag szignifikáns hatással van a canagliflozin farmakokinetikájára.

Nem végeztek vizsgálatokat a canagliflozin gyermekek farmakokinetikájáról.

Az anyag Canagliflozin alkalmazása

2. típusú cukorbetegség felnőttekben étrenddel és testmozgással kombinálva a glikémiás kontroll monoterápia vagy más hypoglykaemiás szerekkel, köztük az inzulinnal való kombinált terápia részeként.

Ellenjavallatok

Túlérzékenység, 1. típusú diabetes mellitus, diabéteszes ketoacidózis, súlyos veseelégtelenség, súlyos májelégtelenség, terhesség és szoptatás, 18 év alatti gyermekek.

Használat terhesség és szoptatás alatt

Az FDA - C által a magzatra gyakorolt ​​hatás kategóriája.

Nem végeztek vizsgálatokat a canagliflozin terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek nem mutatnak közvetlen vagy közvetett toxikus hatást a reproduktív rendszerre. A canagliflozina alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt.

A canagliflozin a szoptatás ideje alatt ellenjavallt, mivel a preklinikai vizsgálatok során szerzett farmakodinámiás / toxikológiai adatok szerint a canagliflozin átjut az anyatejbe.

A Kanagliflozin anyag mellékhatásai

A canagliflozin klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatások adatai (beleértve a monoterápiát és a metformin, metformin és szulfonil-karbamid-származékok, valamint a metformin és a pioglitazon terápia mellett) ≥2% -os gyakorisággal történő rendszerezését az egyes szervrendszerekhez viszonyítva, az előfordulás gyakoriságától függően. a következő besorolás: nagyon gyakran (≥1 / 10); Gyakran (≥1 / 100, 2) és a 75 év feletti betegeknél ezek a mellékhatások magasabbak. A szív- és érrendszeri kockázatokkal kapcsolatos vizsgálatok elvégzése során az intravaszkuláris térfogat csökkenésével összefüggő súlyos mellékhatások gyakorisága nem emelkedett a cangliflozin alkalmazásakor, és az ilyen típusú nemkívánatos reakciók kialakulásának következtében fellépő kezelés megszűnése ritka volt.

Hypoglykaemia az inzulinkezelés kiegészítéseként vagy a szekréció fokozásával

A canagliflozin alkalmazása inzulinnal vagy szulfonil-karbamidszármazékokkal történő kezelés kiegészítéseként a hypoglykaemia előfordulásának növekedésével jár. Ez összhangban van a hipoglikémia gyakoriságának várható növekedésével olyan esetekben, amikor a gyógyszer, amelynek használata nem jár együtt az ilyen állapot kialakulásával, hozzáadódik az inzulinhoz vagy a szekrécióját növelő gyógyszerekhez (például szulfonil-karbamidszármazékok).

A laboratóriumi paraméterek változása

Megnövekedett szérum káliumkoncentráció. Megfigyelték a szérum káliumkoncentráció emelkedését (> 5,4 mekv / l és 15% -kal magasabb, mint a kezdeti koncentráció) a betegek 4,4% -ánál, akik 100 mg Canagliflozin-t kaptak, 7% -a betegek, akik 300 mg canagliflozint kaptak, és 4, A placebót szedő betegek 8% -a. Időnként a szérum káliumkoncentráció szignifikánsabb emelkedése volt tapasztalható a közepesen súlyos veseműködésű betegeknél, akik korábban káliumkoncentrációval rendelkeztek és / vagy több gyógyszert kaptak, amelyek csökkentik a kálium-kiválasztást (kálium-mentő diuretikumok és ACE-gátlók). Általánosságban elmondható, hogy a káliumkoncentráció növekedése átmeneti volt és nem igényelt különleges kezelést.

Megnövekedett szérum kreatinin és karbamid koncentráció. A kezelés megkezdését követő első 6 héten belül a kreatinin koncentrációjának enyhe növekedése (30%) volt a kezelés bármely szakaszában megfigyelt kezdeti szinthez viszonyítva, 2% volt a 100 mg kanagliflozinnal, 4,1% a kanagliflozinnal. 300 mg és 2,1% placebo esetében. A glomeruláris szűrési sebesség csökkenése gyakran átmeneti volt, és a vizsgálat végére a betegeknél kevesebb glomeruláris szűrési sebesség figyelhető meg. A mérsékelten súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek együttes vizsgálata szerint a glomeruláris szűrési sebesség (> 30%) szignifikánsabb csökkenését mutató betegek aránya a kezelés bármely szakaszában megfigyelt alapszinthez képest 9,3% volt 100 mg kanagliflozinnal, 12,2%, ha 300 mg-os adagban alkalmazzák, és 4,9% -ot, ha placebót kaptak. A canagliflozin abbahagyása után ezek a laboratóriumi indexek változásai pozitív tendenciát mutattak, vagy visszatértek a kezdeti szintre.

Az LDL koncentrációjának növelése. Kanagliflozin alkalmazásakor dózisfüggő LDL-koncentráció növekedést figyeltek meg. Az LDL-szintek átlagos változása a kiindulási értékhez képest a placebóhoz viszonyítva 0,11 mmol / l (4,5%) és 0,21 mmol / l (8%) volt a canagliflozia-val 100 és 300 mg-os dózisokban. Az átlagos LDL-koncentráció értékek 2,76; 2,7 és 2,83 mmol / l, ha a kanagliflozint 100 és 300 mg-os dózisban, illetve a placebót alkalmazzuk.

Megnövekedett hemoglobin koncentráció. Ha a kanagliflozint 100 és 300 mg-os dózisokban alkalmazzuk, a hemoglobin-koncentráció átlag százalékos változása enyhe növekedést mutatott a kiindulási értékhez képest (3,5 és 3,8%), szemben a placebo csoport enyhe csökkenésével (-1,1%). A kiindulási értékhez viszonyítva az eritrocita-szám és a hematokrit átlagos százalékos változása hasonlóan kis mértékben emelkedett. A legtöbb betegnél a 100 mg-os canagliflozin-kezelésben részesülő betegek 6% -ánál, a 300 mg-os canagliflozint kapó betegek 5,5% -ánál és a placebót kapó betegek 1% -ánál a hemoglobin-koncentráció emelkedését figyelték meg (> 20 g / l).. Az értékek többsége a normál tartományon belül maradt.

Csökkent szérum húgysav koncentráció. Ha a kanagliflozint 100 és 300 mg-os adagokban alkalmazzuk, az átlagos húgysav koncentráció mérsékelt csökkenése volt a kiindulási értéktől (–10,1 és –10,6%) a placebóhoz viszonyítva, az átlagos koncentráció enyhe növekedése az alapvonaltól (1, 9%). A szérum húgysav-koncentráció csökkenése a kanagliflozin csoportokban a 6. héten maximális volt vagy a maximumhoz közeledett, és a terápia alatt is fennmaradt. A vizeletben a húgysav koncentrációjának átmeneti növekedését figyelték meg. A canagliflozin 100 és 300 mg dózisokban történő alkalmazásának kombinált elemzése alapján kimutatták, hogy a nefrolitiasis előfordulása nem nőtt.

Biztonság a CCC-vel kapcsolatban

A placebo-csoporthoz képest a kanagliflozinnal szemben a kardiovaszkuláris kockázat nem emelkedett.

A következő fontos mellékhatásokat az alábbiakban és a leírás más részeiben írjuk le:

- hipotenzió (lásd "Óvintézkedések");

- vesekárosodás (lásd "Óvintézkedések");

- hyperkalemia (lásd "Óvintézkedések");

- hipoglikémia, az inzulin és a szekréció stimulánsai együttes alkalmazása (lásd "Óvintézkedések");

- a nemi szervek gombás fertőzései (lásd "Óvintézkedések");

- túlérzékenységi reakciók (lásd "Óvintézkedések");

- csonttörések (lásd „Óvintézkedések”);

- fokozott LDL-szintek (lásd „Óvintézkedések”).

A klinikai vizsgálatok eredményei

Mivel a klinikai vizsgálatokat más körülmények között hajtották végre, az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások előfordulási gyakorisága nem egyezhet meg más vizsgálatokban kapott és a klinikai gyakorlatban megfigyelt gyakorisággal.

A placebo-kontrollos vizsgálatok összessége

26 placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot végeztek 26 hétig. Egy vizsgálatban a kanagliflozint monoterápiában és három kísérletben - mint kiegészítő terápiát - alkalmazták a metformin, metformin + szulfonil-karbamid-származék vagy metformin + pioglitazon esetében. Összesen 1667 beteg kapott kanagliflozint, a kanagliflozin expozíció átlagos időtartama 24 hét volt. A betegek naponta egyszer kapták a kanagliflozint 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) vagy placebo (N = 646) dózisban. A betegek átlagéletkora 56 év volt, a betegek 2% -a több mint 75%. A férfiak a népesség 50% -át tették ki, a betegek 72% -a volt kaukázusi, 12% -uk ázsiai, 5% -uk pedig a néger vagy afro-amerikai. A klinikai vizsgálatok kezdetén minden beteg átlagosan 7,3 éves diabétesz volt, az átlagos HbA-koncentráció_1c 8% -uk, és 20% -uk volt a diabetes okozta mikrovaszkuláris szövődmények. A veseműködés a klinikai vizsgálatok kezdetén normális vagy közepes mértékű károsodás volt (a vesékben a glomeruláris szűrés átlagos értéke a vér kreatininszintje, eGFR, 88 ml / perc / 1,73 m 2).

Az alábbiakban összefoglaljuk a kanagliflozin alkalmazásával kapcsolatos gyakori mellékhatásokat, és ezek a 4 placebo-kontrollos vizsgálat során megfigyeltek. Az alább felsorolt ​​mellékhatásokat a klinikai vizsgálatok kezdetén nem figyelték meg, gyakrabban fordultak elő a kanaglofozin alkalmazásakor, mint a placebónál, és a 100 vagy 300 mg canagliflozint kapó betegek ≥2% -ánál figyeltek meg. Az adatokat százalékban adjuk meg; Az első számjegy a placebo-csoport (N = 646), a második pedig a 100 mg-os canagliflozin (N = 833) és a harmadik a canagliflozin 300 mg-os (N = 834).

A női nemi szervek gombás fertőzései (beleértve a következő definíciókat: vulvovaginális kandidozis, vulvovaginalis gombás fertőzés, vulvovaginitis, hüvelyi fertőzés, vulvitis és a nemi szervek gombás fertőzése; a százalékos arányt a nevezőben a placebo (N = 312) minden csoportban lévő női betegek számával számítják ki). kanagliflozin 100 mg (N = 425) és kanagliflozin 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 és 11,4%.

Húgyúti fertőzések (beleértve a következő definíciókat: húgyúti fertőzés, cisztitisz, vesebetegség és uroszepszis): 4; 5,9 és 4,3%.

Fokozott vizeletürítés (a következő definíciókat tartalmazza: poliuria, pollakiuria, a vizelet térfogatának növekedése, tartós vizeletürítés vizelettel és nocturiával): 0,8; 5,3 és 4,6%.

A hím nemi szervek gombás fertőzései (beleértve a következő definíciókat: balanitis vagy balanoposthitis, kandidális balanitis és a nemi szervek gombafertőzése; a százalékarányt a nevezőben a placebo (N = 334), a 100 mg kanagliflozin (N = 408) alapján számítják ki). ) és a canagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 és 3,7%.

Vulvovaginális viszketés: 0; 1,6 és 3%.

A szomjúság (a következő meghatározásokat tartalmazza: szomjúság, szájszárazság és polidipszia): 0,2; 2,8 és 2,3%.

Hányinger: 1,5; 2,2 és 2,3%.

Egy másik gyakori mellékhatás, amely gyakrabban fordult elő a 100 mg (1,8%) és 300 mg (1,7%) canagliflozint szedő betegeknél, mint a placebo csoportban (0,8%), a hasi fájdalom volt.

A klinikai vizsgálatok kombinációja placebo-kontroll és aktív kontroll alkalmazásával

A canagliflozinra gyakorolt ​​mellékhatások eseteit szintén nagyobb számú beteg esetében értékelték, akik részt vettek a placebo-kontrollos és aktív kontrollos klinikai vizsgálatokban.

Az alábbiakban a nyolc klinikai vizsgálat adatait összegeztük, amelyekben 6177 kanagliflozint kapó beteg vett részt. A kanagliflozin átlagos expozíciója 38 hét volt, 1832 beteg több mint 50 hétig kapta a canagliflozint. A betegek naponta egyszer 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) vagy összehasonlító hatóanyagot (N = 3262) kaptak. A betegek átlagéletkora 60 év volt, a betegek 5% -a több mint 75 éves volt. A férfiak aránya a népesség 58% -át tette ki, a betegek 73% -a volt kaukázusi, 16% -uk ázsiai és 4% -uk a néger vagy afro-amerikai. A klinikai vizsgálatok megkezdésének időpontjában minden betegnek átlagosan 11 év cukorbetegsége volt, a HbA átlagos koncentrációja_1c 8% -uk, és 33% -uk volt a diabetes okozta mikrovaszkuláris szövődmények. A klinikai vizsgálatok kezdetén a veseműködés normális vagy enyhén károsodott (a vese kreatinin, eGFR, 81 ml / perc / 1,73 m 2) átlagos glomeruláris szűrési sebessége.

A 8 klinikai vizsgálatban megfigyelt gyakori mellékhatások típusa és gyakorisága összhangban volt a fentiekben leírtakkal a placebo-kontrollos vizsgálatokban. A fentieken túlmenően a canagliflozin alkalmazása az ilyen mellékhatásokkal is összefüggésbe hozható, mint a megnövekedett fáradtság (1,7% az összehasonlító gyógyszer és 2,2 és 2% a canagliflozin 100 és 300 mg esetében) és az erő vagy energiaveszteség (azaz asthenia) (0,6% az összehasonlító gyógyszer esetében és 0,7 és 1,1% a canagliflozin esetében 100 és 300 mg dózisban).

A pancreatitis (akut vagy krónikus) incidenciája 0,9 volt; Az összehasonlító gyógyszer és a 100 és 300 mg összehasonlító hatóanyag esetében 1000 és 0,9 per 1000 betegnél.

A túlérzékenységgel (beleértve az erythemát, kiütést, viszketést, csalánkiütést és angioödémát) összefüggő mellékhatásokat 3-ban fordítottak elő; 3,8 és 4,2% az összehasonlító gyógyszer és a kanagliflozin 100 és 300 mg dózisban részesülő betegeknél. 5 betegnél kanagliflozin alkalmazásakor súlyos túlérzékenységi reakciókat észleltek, köztük 4 urticaria és 1 diffúz kiütés és urticaria esetén, amelyek néhány órával a canagliflozin-kezelés megkezdése után jelentkeztek. Ezek közül a betegek közül 2 ember abbahagyta a kanagliflozin szedését. Egy urticariában szenvedő beteg esetében a kanagliflozin folytatása után visszaesés következett be.

A fényérzékenységgel kapcsolatos mellékhatások (beleértve a fényérzékenységi reakciót, a polimorf fotodermatitist és a napégést) 0,1-ben jelentkeztek; Az összehasonlító hatóanyagot és a kanagliflozint 100 és 300 mg-os adagban részesülő betegek 0,2 és 0,2% -a volt.

Az alábbiakban felsoroltuk a kangagloflozinnal gyakrabban előforduló egyéb mellékhatásokat.

Az intercelluláris folyadék térfogatának csökkenésével kapcsolatos mellékhatások

A canagliflozin ozmotikus diurézist okoz, ami az intravaszkuláris térfogat csökkenéséhez vezethet. A klinikai vizsgálatok során a canagliflozin-kezeléssel összefüggő dózisfüggő növekedés következett be az extracelluláris folyadék térfogatának csökkenésével járó mellékhatások számában (például hipotenzió, poszturális szédülés, ortosztatikus hypotensio, szinkope és dehidratáció). Ezt a növekedést a 300 mg kanagliflozint kapó betegeknél figyelték meg. Az intercelluláris folyadék térfogatának csökkenésével kapcsolatos mellékhatások előfordulásának legnagyobb növekedését három tényező követte: a hurok-diuretikumok alkalmazása, mérsékelt veseelégtelenség (eGFR 30-2) és 75 éves és idősebb (lásd "Óvintézkedések"). Azok a betegek aránya, akiknél legalább egy mellékhatást észleltek az intercelluláris folyadék térfogatának csökkenésével (8 klinikai vizsgálat összege) (összehasonlító gyógyszer, beleértve a placebót; 100 mg kanagliflozin és 300 mg kanagliflozin):

- az általános népesség 1,5; 2,3 és 3,4%;

- 75 éves és idősebb betegek - 2,6; 4,9 és 8,7%;

- eGFR 2 - 2,5 betegek; 4,7 és 8,1%;

- hurok-diuretikumokat szedő betegek - 4,7; 3,2 és 8,8%.

Minden betegnek több mint egyike lehet a fenti kockázati tényezőknek.

Egy 9 klinikai vizsgálatban, amelyek átlagosan 85 hetes kezelésben részesültek a canagliflozinnal, az 1,3% -kal csökkent a betegek aránya; 1,5 és 2,1% az összehasonlító gyógyszer és a kanagliflozin 100 és 300 mg-os adagolására. A canagliflozin kezelés első néhány hetében a betegeknél a maximális eséses esetek kockázatát figyelték meg.

Vesekárosodás

A canagliflozin alkalmazása a szérum kreatininszint dózisfüggő növekedésével és az eGFR szintek kísérő csökkenésével társult. Az ilyen esetek átlagos száma magasabb volt a közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatok kezdetéig.

A négy placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben a betegek a vese normális vagy enyhe károsodását vizsgálták, a betegek aránya, akiknél legalább egy jelentős vesekárosodás (eGFR 2 és 30% a kezdeti szint alá esett) esett, 2 fő volt., 1; 2 és 4,1% a placebo-csoportban, illetve a 100 és 300 mg-os canagliflozint kapó betegeknél. A kezelés végére a vesefunkció szignifikáns romlása 0,5-ben volt megfigyelhető; 0,7 és 1,4% a placebóval kezelt betegek, a kanagliflozin 100 és 300 mg.

A közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegeknél (kezdeti eGFR 30-tól 2-ig; az eGFR átlagos kezdeti értéke 39 ml / perc / 1,73 m 2) a betegek aránya, akiknél a vesefunkció jelentősen romlott ( az eGFR 30% -kal alacsonyabb a kezdeti szintnél), 6,9; 18 és 22,5% a placebo-csoportban, illetve a 100 és 300 mg canagliflozint kapó betegeknél. A kezelés végére a 4.6. A placebóval kezelt betegek 3,4 és 2,2% -a, a 100 és 300 mg kanagliflozin. Mérsékelten károsodott vesefunkciójú betegek (N = 1085) és az eGFR kezdeti szintje 30-2 között (átlagos kezdeti eGFR-érték 48 ml / perc / 1,73 m 2) a veseműködés jelentős károsodásának összes száma alacsonyabb volt, de a dózisfüggő az ilyen esetek számának növekedése a placebóval összehasonlítva.

A canagliflozin alkalmazása a vesefunkcióval összefüggő mellékhatások előfordulási gyakoriságának növekedésével jár (például a vér kreatininszintjének emelkedése, glomeruláris szűrési sebesség csökkenése, vesefunkció csökkenése és veseelégtelenség), különösen mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Ebben a vizsgálatban a veseműködéssel összefüggő mellékhatások előfordulási gyakorisága közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél 3,7 volt; 8,9 és 9,3% a placebót kapó csoportokban, a kanagliflozin 100 és 300 mg között. A kezelés megszakítását a károsodott vesefunkcióval összefüggő mellékhatások miatt kellett elvégezni 1-ben; Az érintett csoportokban az esetek 1,2 és 1,6% -a (lásd „Óvintézkedések”).

A nemi szervek gombás fertőzései

Négy placebo-kontrollos vizsgálatban a női nemi szervek gombafertőzéseit (például a vulvovaginális gombás fertőzést, a vulvovaginális kandidázist és a vulvovaginitist) a 3.2. 10,4 és 11,4% a placebóval kezelt betegek, a kanagliflozin 100 és 300 mg. A genitális szervek gombás fertőzéseinek előrehaladtával kezelt betegek érzékenyebbek voltak ezen mellékhatások kialakulására a canagliflozin alkalmazásakor. Azok a betegek, akiknél a canagliflozin kezelésére válaszul a nemi szervek gombás fertőzése alakult ki, nagyobb valószínűséggel fordultak elő, és orális vagy helyi gombaellenes és antimikrobiális szerekkel kellett kezelni őket. A placebo-csoportban élő nők 0% -a és a canagliflozinnal kezelt nők 0,7% -a a nemi szervek gombás fertőzései miatt meg kellett szüntetni a kezelést (lásd „Óvintézkedések”).

Ebben a négy placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a hím nemi szervek gombás fertőzései (pl. Kandidális balanitis, balanoposthitis) 0,6-ban fordultak elő; 4,2 és 3,7% a placebót kapó férfiak, a 100 és 300 mg-os, canagliflozin. A férfi nemi szervek fertőzéseit általában gyakrabban figyelték meg azoknál a férfiaknál, akik nem végeztek körülmetélést, és a balanitis vagy balanopostitiszben szenvedő férfiaknál. Azok a férfiak, akik a genitális szervek gombás fertőzését fejlesztették ki a canagliflozin alkalmazásával szemben, nagyobb valószínűséggel fordultak elő ismételt fertőzésekkel (22%, akik a canagliflozint a placebo-csoporthoz képest), és orális vagy helyi gombaellenes és antimikrobiális gyógyszerekkel kellett kezelni, mint a gyógyszert kapó betegek összehasonlítást.

Férfiaknál a nemi szervek gombás fertőzése miatt a kezelés megszakítását igénylő betegek aránya a placebo csoportban 0%, a canagliflozin csoportban pedig 0,5% volt. A 8 kontrollos klinikai vizsgálat kombinált elemzése 0,3% -át fedezte fel a fimózis eseteinek, akiket a körülmetélés és a canfliflozin nem kapott, és a körülmetélést igénylő esetek 0,2% -át a phimosis kezelésére (lásd "Óvintézkedések").

Minden klinikai vizsgálatban a hipoglikémiát minden olyan eseményként definiálták, amely a biokémiai hipoglikémiát dokumentáló tünetekkel kapcsolatos (bármely glükózszint ≤70 mg / dl). A súlyos hypoglykaemiát hipoglikémiával kapcsolatos eseményként határozták meg, amikor a betegnek szüksége volt egy másik személy segítségére, hogy helyreálljon az eszméletvesztés vagy az akut támadás miatt (függetlenül attól, hogy biokémiailag dokumentált alacsony glükóz-epizód volt). Az individualizált kezeléssel végzett klinikai vizsgálatok során a hypoglykaemia epizódjait gyakrabban fordították elő az inzulin vagy szulfonilurea együttes alkalmazásakor (lásd „Óvintézkedések”). A kontrollált klinikai vizsgálatokban a hipoglikémia eseteit az alábbiakban foglaljuk össze. Az első szám a betegek száma, akiknél hipoglikémiás epizódok voltak; zárójelben - az adott csoportban résztvevők számának százalékos aránya.

A monoterápia a canagloflozinnal együtt, összesen: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin metforminnal kombinálva (26 hét), minden esetben: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin metforminnal kombinálva (26 hét), súlyos esetekben: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin metforminnal kombinálva (52 hét), minden esetben: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin metforminnal kombinálva (52 hét), súlyos esetekben: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin szulfonilureával kombinálva (18 hét), minden esetben: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin metforminnal és szulfonilureával kombinálva (26 hét), minden esetben: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin metforminnal és szulfonilureával kombinálva (26 hét), súlyos esetekben: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin metforminnal és szulfonilureával kombinálva (52 hét), minden esetben: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin metforminnal és szulfonilureával kombinálva (52 hét), súlyos esetekben: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin metforminnal és pioglitazonnal kombinálva (26 hét), minden esetben: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin inzulinnal kombinálva (18 hét), minden esetben: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin inzulinnal kombinálva (18 hét), súlyos esetekben: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

A csonttörések prevalenciáját kilenc klinikai vizsgálatban vizsgáltuk, átlagosan 85 gaggloflozin expozícióval. A kimutatott csonttörés előfordulása 1,1 volt; Az összehasonlító gyógyszercsoportoknál a 100-as megfigyelési időszakban 1,4 és 1,5, a 100 és 300 mg kanagliflozin. A töréseket legkorábban 12 héttel a kezelés megkezdése után figyelték meg, kevésbé sérültek voltak (például a magasságtól nem eső magasság), és a felső végtagokra korlátozódtak (lásd „Óvintézkedések”).

A laboratóriumi paraméterek változásai és a vizuális kutatási módszerek eredményei

Megnövekedett szérum kálium. Közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek (eGFR 45 és 2 között), akik klinikai vizsgálatokban részt vettek (N = 723), a szérum káliumszint> 5,4 mekv / l és 15% -kal magasabb a kezdeti szint felett. 3; 5 és 8,8% a placebóval kezelt betegek, a kanagliflozin 100 és 300 mg között. A placebót szedő betegek 0,4% -ánál a kálium (≥6,5 mEq / l) szignifikáns növekedését nem figyelték meg a 100 mg canagliflozint kapó betegeknél, és a 300 mg-ot kapó betegek 1,3% -ánál észlelték.

A szérum káliumszint emelkedését gyakrabban figyelték meg azoknál a betegeknél, akiknél a kálium kezdeti szintje a normál érték felett volt. Közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek körében körülbelül 84% kapott kálium-kiválasztást befolyásoló gyógyszereket, mint például kálium-megtakarító diuretikumok, ACE-gátlók és angiotenzin-receptor blokkolók (lásd „Óvintézkedések”).

A szérum magnéziumszint emelkedése. Röviddel a kezelés megkezdése után (6 hétig) a szérum magnéziumszintjének dózisfüggő növekedését figyeltük meg, amely a kezelés alatt fennmaradt. A négy placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a szérum magnéziumszintek átlagos változása 8,1 és 9,3% volt a 100 és 300 mg-os kanagliflozint kapó csoportoknál, míg a placebo-csoportban ez a 0,6% volt. Mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a szérum magnézium szintje 0,2; 9,2 és 14,8% a placebo, kanagliflozin 100 és 300 mg csoportokban.

Megnövekedett szérumfoszfát szintek. A canagliflozin alkalmazásával dózisfüggő szérumfoszfátszint emelkedést figyeltek meg. A négy placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a szérum foszfátszintek átlagos százalékos változása 3,6% és 5,1% volt a 100 és 300 mg-os canflufluin-csoportok esetében, szemben a placebo csoport 1,5% -ával. Mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az átlagos szérumfoszfátszint 1,2-szeresére emelkedett; 5 és 9,3% a placebo, kanagliflozin 100 és 300 mg csoportokban.

Megnövekedett LDL-koleszterin és nem HDL-koleszterin. A négy placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a cangliflozinnal dózisfüggő LDL-szint emelkedést figyeltek meg. Az LDL átlagos szintjének változása (százalékos változás) a placebóhoz viszonyítva 4,4 mg / dl (4,5%) és 8,2 mg / dl (8%) volt a 100 és 300 mg canagliflozinnal. Az LDL átlagos kezdeti szintje minden csoportban 104 és 110 mg / dl között volt (lásd "Óvintézkedések").

A nem-HDL-koleszterin dózisfüggő növekedését figyelték meg a kanagliflozin alkalmazásakor. Az átlagos változás (százalékos változás) a nem HDLP kezdeti szintjétől a placebóval szemben 2,1 mg / dl (1,5%) és 5,1 mg / dl (3,6%) volt 100 és 300 mg canagliflozin esetében. A nem LPVP átlagos kezdeti szintje minden csoportban 140 és 147 mg / dl között volt.

Megnövekedett hemoglobinszint. Négy placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a kezdeti hemoglobinszint átlagos változása (százalékos változás) -0,18 g / dl (−1,1%) volt a placebo-csoportban és 0,47 g / dl (3,5%). és 0,51 g / dl (3,8%) 100 és 300 mg kanagliflozint kapó csoportok esetében. Az átlagos kezdeti hemoglobinszint minden csoportban megközelítőleg 14,1 g / dl volt. A kezelés végére 0,8; A placebóval kezelt betegek 4 és 2,7% -a, a 100 és 300 mg kanagliflozin hemoglobinszintje magasabb volt, mint a VGN.

Csökkent csont ásványi sűrűség. A csontok ásványi sűrűségét 714 idős betegben (átlagéletkor 64 év) két foton röntgensugár-abszorpciós méréssel végeztük. Két évig a 100 és 300 mg canaglyflozin csoportokba véletlenszerűen osztott betegek csípőcsontjának csont ásványi sűrűségét (a placebo-korrekció után) 0,9 és 1,2% -kal, míg a gerinc gerincét 0,3 és 0,7 csökkentették. %. Ezenkívül a csont ásványi sűrűség csökkenése (a placebo-korrekció után) 0,1% volt a combcsont nyakában mindkét canagliflozin dózis esetében és 0,4% a disztális alkaron a 300 mg-os csoportba véletlenszerűen rendelt betegeknél. A disztális alkar területének változása a 100 mg-os canagliflozin csoportba randomizált betegeknél (a placebo-korrekció után) 0% volt.

kölcsönhatás

Gyógyszerkölcsönhatások (in vitro adatok)

A kanagliflozin nem indukálta a CYP450 rendszer izoenzimjeinek expresszióját (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C 19, CYP2B6 és CYP1A 2) humán hepatocita tenyészetben. A humán máj mikroszómákat alkalmazó laboratóriumi vizsgálatok szerint nem gátolta a citokróm P450 izoenzimeket (CYP1A 2, CYP2A 6, CYP2C 19, CYP2D6 vagy CYP2E1) és gyengén gátolta a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a kanagliflozin az UGT1A9 és az UGT2B4 enzimek szubsztrátja, a metabolizáló gyógyszerek és a P-gp és az MRP2 hatóanyag hordozói. A Canagliflozin a P-gp gyenge inhibitora.

A canagliflozin minimálisan oxidatív metabolizmusnak van kitéve. Így a többi gyógyszer klinikailag szignifikáns hatása a canagliflozin farmakokinetikájára a citokróm P450 rendszeren keresztül nem valószínű.

Más gyógyszerek hatása a canaglyflozinra

A klinikai adatok azt mutatják, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való szignifikáns kölcsönhatások alacsony kockázata van.

Az UDF-GT (UGT) és a kábítószer-hordozók enzimeit kiváltó gyógyszerek

Egyidejű alkalmazás a rifampicinnel - számos UGT család enzim és gyógyszer hordozó nem szelektív induktora, beleértve a Az UGT1A9, az UGT2B4, a P-gp és az MRP2 csökkentette a cangliflozin expozícióját. A canagliflozin expozíciójának csökkentése hatásosságának csökkenéséhez vezethet. Ha szükséges, hogy a canagliflozinnal egyidejűleg az UGT-család enzimek és a hatóanyag-hordozók (például rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) induktorát jelöljék meg, szükséges a glikált hemoglobin HbA koncentrációjának szabályozása._1c a napi 100 mg-os dózisban kapható canagliflozint szedő betegeknél, és annak biztosítására, hogy a glikémiás kontroll további szükségessége esetén a canagliflozin adagját naponta egyszer 300 mg-ra emeljék.

Az UDF-GT család (UGT) és a kábítószer-hordozók enzimeit gátló gyógyszerek

Probenecid. A canagliflozin és a probenecid együttes alkalmazása, az UGT-család számos enzimének nem szelektív inhibitora és a gyógyszerhordozók, beleértve az UGTIA9-et és az MRP2-t, nem mutatott klinikailag szignifikáns hatást a canagloflozin farmakokinetikájára. Mivel a kanagliflozin glukuronirovaniyu-n keresztül megy végbe, az UGT-család két különböző enzimét és a glukuronirovanie-t nagy aktivitás / alacsony affinitás jellemzi, más gyógyszerek klinikailag jelentős hatásainak fejlődése a kanagliflozin farmakokinetikájára a glukuronirovaniya-n keresztül valószínűtlen.

Ciklosporin. Klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatás a canagliflozin és a ciklosporin egyidejű alkalmazásával - a P-gp, a CYP3A és számos gyógyszerhordozó gátlójával. MRP2, - nem figyelték meg. Megállapították, hogy a kangagloflozin és a ciklosporin egyidejűleg nem expresszált, átmeneti árapályok alakultak ki. A canagliflozin adagjának beállítása nem ajánlott. Más P-gp inhibitorokkal nem várható szignifikáns gyógyszerkölcsönhatás.

Az alábbiakban összefoglaljuk a kábítószer-megosztás hatását a canagliflozin expozíciójára (az AUC és C geometriai átlagértékeinek arányát mutatja)_max az egyidejű gyógyszerek kijelölésével és anélkül; nincs hatás = 1; 90% -os konfidencia intervallum). Egyidejűleg az egyidejű gyógyszerek kinevezésével az AUC értékeket adjuk meg. _inf, többszörös - AUC esetén ₂₄. A következő esetekben a cangliglozin adagjának módosítása nem szükséges.

A 400 mg ciklosporin egyszeri és a 300 mg kanagliflozin napi egyszeri, 8 napos egyszeri alkalmazásával az AUC és C indikátorok_max a canagliflozin 1,23 (1,19–1,27) és 1,01 (0,91–1,11) volt.

0,03 mg etinil-ösztradiol + 0,15 mg levonorgesztrel egyszeri és napi 200 mg canagliflozin kombinációjának kombinációja esetén 6 napos AUC és C indikátorok esetén_max a canagliflozin 0,91 (0,88-0,94) és 0,92 (0,84-0,99) volt.

A 25 mg hidroklorotiazid naponta egyszeri alkalmazásával 35 napig, naponta egyszer 300 mg kanagliflozint, 7 napig AUC és C indikátorok esetén._max a canagliflozin 1,12 (1,08–1,17) és 1,15 (1,06–1,25) volt.

A metformin 2000 mg-os egyszeri és a kanagliflozin napi egyszeri 300 mg-os kombinált alkalmazásával naponta 8 alkalommal 8 t_max a canagliflozin 1,1 (1,05–1,15) és 1,05 (0,96–1,16) volt.

A probenecid 500 mg-os napi kétszeri kombinált alkalmazása 3 napig és 300 mg kanagliflozin naponta egyszer, 17 napos AUC és C indikátorok esetén_max a canagliflozin 1,21 (1,16–1,25) és 1,13 (1–1,28) volt.

A napi egyszeri 600 mg-os rifampicin 8 napos és a kanagliflozin 300 mg-os egyszeri AUC- és C-indikátorok együttes alkalmazásával_max a canagliflozin 0,49 (0,44–0,54) és 0,72 (0,61–0,84) volt.

A canagliflozin hatása más gyógyszerekre

A klinikai vizsgálatokban kanagliflozin nem volt szignifikáns hatása a metformin, orális fogamzásgátlók (etinil levonorgesztrel), glibenklamid, szimvasztatin, paracetamolt vagy warfarint az in vivo kapott adatokra, és azt jelzi, hogy az alacsony indukáló képesség gyógyszer kölcsönhatások szubsztrátokkal izozimek CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 és szerves kationos hordozó (OCT).

Digoxin. A canagliflozin kevés hatással volt a digoxin plazmakoncentrációjára. A digoxint szedő betegeket megfelelően ellenőrizni kell.

Az alábbiakban összefoglaljuk a kanagliflozin együttes alkalmazásának az egyidejű gyógyszerek expozíciójára gyakorolt ​​hatását (az AUC és C geometriai átlagértékeinek arányát adjuk meg)._max az egyidejű gyógyszerek kijelölésével és anélkül; nincs hatás = 1; 90% -os konfidencia intervallum). Egyidejűleg az egyidejű gyógyszerek kinevezésével az AUC értékeket adjuk meg. _inf, többszörös - AUC esetén ₂₄, paracetamol esetében - AUC esetén _0-12. A következő esetekben nem szükséges az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adagjának módosítása.

A digoxin 0,5 mg-os kombinált alkalmazásával az első napon 1 alkalommal, majd 0,25 mg-ot naponta egyszer 6 napon keresztül, és a 300 mg-os canagliflozint naponta egyszer, 7 napos AUC és C indikátoroknál_max A digoxin 1,2 (1,12–1,28) és 1,36 (1,21–1,53) volt.

A 0,03 mg etinil-ösztradiol + 0,15 mg levonorgesztrel egyszeri és 200 mg-os napi egyszeri canagliflozin kombinációjának kombinációja 6 napig AUC és C_max etinil-ösztradiol 1,07 (0,99–1,15) és 1,22 (1,1–1,35) és levonorgesztrel - 1,06 (1–1,13) és 1,22 (1,11–1,11), 35).

A glibenklamid 1,25 mg-os egyszeri alkalmazása és 200 mg-os napi egyszeri canagliflozin 6 napos AUC és C t_max glibenklamid 1,02 (0,98–1,07) és 0,93 (0,85–1,01) volt; 3-cisz-hidroxi-benzklamid - 1,01 (0,96–1,07) és 0,99 (0,91–1,08) és 3-transz-hidroxi-glikbenzamid - 1,03 (0,97–1,09) és 0,96 (0,88–1,04).

A hidroklorotiazid napi egyszeri 25 mg-os együttes alkalmazása 35 napig naponta egyszer 300 mg, a napi egyszeri 300 mg canagliflozin 7 napig tartó AUC és C_max hidroklorotiazid 0,99 (0,95–1,04) és 0,94 (0,87–1,01) volt.

A metformin 2000 mg és kanagliflozin 300 mg-os napi egyszeri, 8 napos AUC és C kombinált alkalmazása esetén_max metformin 1,2 (1,08–1,34) és 1,06 (0,93–1,2) volt.

A paracetamol 1000 mg-os egyszeri és a 300 mg-os kanagliflozin naponta kétszer együttes alkalmazásával 25 napig AUC és C t_max a paracetamol 1,06 (0,98–1,14) és 1 (0,92–1,09) volt.

40 mg egyszeri simvastatin és 300 mg kanagliflozin naponta egyszeri 7 napos AUC és C t_max A simvastatin 1,12 (0,94–1,33) és 1,09 (0,91–1,31), a szimvasztatin-sav 1,18 (1,03–1,35) és 1,26 (1, 1–1,45).

A 30 mg warfarin és a 300 mg kanagliflozin napi egyszeri, egyszeri 12 napos AUC és C kombinált alkalmazásával._max (R) -varfarin 1,01 (0,96–1,06) és 1,03 (0,94–1,13), (S) -arfarin - 1,06 (1–1,12) és 1, 01 (0,9–1,13) és INR-1 (0,98–1,03) és 1,05 (0,99–1,12).

Az UDF-GT (UGT) család enzimeinek induktivitása

A rifampicin. A canagliflozin és a rifampicin együttes alkalmazása, az UGT-család számos enzimének nem szelektív induktora, beleértve az UGT1A9-et, az UGT2B4-et, 51% -kal csökkenti a canagliflozin AUC-jét. A canagliflozin expozíciójának ilyen csökkenése csökkentheti hatékonyságát. Szükség esetén az ilyen UGT-induktorok (például rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) közös alkalmazása a canagliflozinnal meg kell fontolni a napi 300 mg-os adag növelését, ha a betegek naponta egyszer 100 mg-os dózisra tolerálják, az eGFR> 60 ml / perc 1,73 m 2, és további glikémiás kontrollt igényelnek. Azoknál a betegeknél, akik 45-22 eGFR-t kapnak, akik egyidejűleg UGT-indukáló terápiát kapnak, és további glikémiás kontrollt igényelnek, további antihiperglikémiás kezelést kell megfontolni.

Digoxin. A 300 mg-os canagliflozin és a digoxin együttes alkalmazásakor az AUC és a C növekedését figyelték meg_max digoxin 20 és 36% -ánál. A digoxinnal kezelt canagliflozint szedő betegeknek megfelelő ellenőrzés alatt kell állniuk.

Pozitív glükóz teszt a vizeletben. A vizelet glükózszintjének monitorozásán alapuló glikémiás kontroll nem ajánlott SGLT2-gátlót kapó betegek esetében Az SGLT2 inhibitorok növelik a glükóz kiválasztását a vesékkel, és pozitív reakciót eredményeznek a vizeletben lévő glükóz tartalmára. A glikémiás kontrollhoz alternatív módszereket kell alkalmazni.

A vizsgálati eredmények torzítása 1,5-anhidroglükitollal. Az 1,5-anhidroglükitol szintjének monitorozásán alapuló glikémiás kontroll nem ajánlott, mert Az 1,5-anhidroglükitol mérése nem megbízható módszer a vércukorszint szabályozására az SGLT2-t kapó betegeknél.

túladagolás

Tünetek: nem ismert túladagolási esetek kanagliflozina. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a canagliflozin egyszeri adagja, amely egészséges egyéneknél 1600 mg-ot, naponta kétszer 2-szer 12 napig 2-szerese volt, általában jól toleráltak.

Kezelés: túladagolás esetén szükség van a szokásos támogató intézkedések végrehajtására, például a nem felszívódó anyag eltávolítására a gyomor-bélrendszerből, klinikai megfigyelés és támogató kezelés elvégzésére, figyelembe véve a beteg klinikai állapotát. A 4 órás dialízis során a canagliflozin gyakorlatilag nem eliminálódott. Nem várható, hogy a canagliflozin a peritoneális dialízis hatására megszűnik.

Az alkalmazás módja

Óvintézkedések anyagok Kanagliflozin

Általános. A 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a canagliflozin alkalmazását nem vizsgálták, ezért alkalmazása ebben a betegcsoportban ellenjavallt. A canagliflozin a diabéteszes ketoacidózisban, a végső fokú krónikus veseelégtelenségben vagy a dialízisben szenvedő betegeknél ellenjavallt. az ilyen kezelés nem lesz hatékony ezekben a klinikai esetekben.

Rákkeltő hatás és mutagenitás. A farmakológiai vizsgálatok biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukciós és ontogenetikai toxicitási eredményei alapján a preklinikai adatok nem mutatnak specifikus veszélyt az emberre.

Termékenységet. Nem vizsgálták a canagliflozin hatását az emberek termékenységére. Az állatok kutatása során a termékenységre gyakorolt ​​hatást nem figyelték meg.

Hipoglikémia más hypoglykaemiás gyógyszerekkel egyidejű alkalmazással. Kimutatták, hogy a canagliflozin alkalmazása monoterápiában vagy hipoglikémiás szerek kiegészítéseként (amelyek alkalmazása nem jár hipoglikémia kialakulásával) ritkán vezetett a hypoglykaemia kialakulásához. Ismert, hogy a szekrécióját növelő inzulin és hipoglikémiás szerek (például szulfonil-karbamidszármazékok) hipoglikémia kialakulását okozzák. Amikor a canagliflozint inzulinterápia kiegészítéseként vagy szekréciójának fokozásával (például szulfonil-karbamidszármazékok) alkalmazták, a hypoglykaemia gyakorisága magasabb volt, mint a placebóval.

Így a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos csökkenteni az inzulin vagy a szekrécióját növelő szerek dózisát.

Csökkent intravaszkuláris térfogat. A canagliflozin diuretikus hatással rendelkezik a glükóz kiválasztódásának növelésével a vesékben, ozmotikus diurézist okozva, ami az intravaszkuláris térfogat csökkenéséhez vezethet. A canagliflozin klinikai vizsgálatai során az intravaszkuláris térfogat csökkenésével összefüggő mellékhatások előfordulási gyakoriságának növekedése (például poszturális szédülés, ortosztatikus hypotensio vagy artériás hipotenzió) gyakrabban fordult elő 300 mg canagliflozinnal az első 3 hónapban. Azok a betegek, akik hajlamosabbak az intravaszkuláris térfogat csökkenésével járó nemkívánatos reakciókra, közé tartoznak a hurok-diuretikumokat kapó betegek, közepes súlyosságú vesefunkciójú betegek és ≥75 éves korú betegek.

A betegeknek jelenteniük kell az intravaszkuláris térfogatcsökkentés klinikai tüneteit. Ezek a mellékhatások gyakran a kanagliflozin alkalmazásának megszüntetéséhez vezetnek, és gyakran a kanagliflozin folyamatos adagolásával korrigálták a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (beleértve a diuretikumokat) kezelésének megváltoztatásával. Az intravaszkuláris térfogatcsökkenéssel rendelkező betegeknél a kezelés megkezdése előtt gondoskodni kell ezen állapot kiigazításáról.

A canagliflozin-kezelés első 6 hetében a becsült glomeruláris szűrési sebesség enyhe átlagos csökkenése volt tapasztalható az intravaszkuláris térfogat csökkenése miatt. Az intravaszkuláris térfogat nagyobb csökkenésére hajlamos betegeknél, amint azt a fentiekben jeleztük, néha a glomeruláris szűrési sebesség (> 30%) jelentősen csökkent, ami ezt követően megszűnt, és esetenként megszakításokat igényelt a canaglyflozin-kezelésben.

A nemi szervek gombás fertőzései. A klinikai vizsgálatok során a vulvovaginális kandidozis (beleértve a vulvovaginitist és a vulvovaginalis gombás fertőzést) előfordulási gyakorisága magasabb volt a placebo-csoporttal kezelt nőknél. Azoknál a betegeknél, akiknél előfordult a vulvovaginális kandidózis, akik a canagliflozin-kezelésben részesültek, nagyobb valószínűséggel alakult ki ez a fertőzés. A canagliflozinnal kezelt betegek közül 2,3% -nál több fertőzési epizód volt. A legtöbb vulvovaginális kandidázis jelentette a canagliflozin-kezelés megkezdését követő első négy hónapot. Az összes beteg 0,7% -a abbahagyta a kanagliflozinát a vulvovaginális kandidozis miatt. A vulvovaginális kandidozis diagnózisát általában a tünetek alapján állapították meg. A klinikai vizsgálatok során megállapították, hogy a helyi vagy orális gombaellenes kezelés hatékonysága az orvos által előírt vagy önmagában a canagliflozinnal folytatott terápia hátterében történt.

A klinikai vizsgálatokban a kandidális balanitis vagy a balanoposthitis gyakrabban fordult elő a 100 és 300 mg-os dózisban kezelt betegeknél a placebo-csoporthoz képest. Balanitis vagy balanoposthitis elsősorban olyan férfiaknál alakult ki, akik nem voltak körülmetélve, és gyakrabban alakultak ki balanitis vagy balanopostitiszben szenvedő férfiaknál. A kangagloflozinnal kezelt betegek 0,9% -ánál több fertőzés-epizód volt megfigyelhető. Az összes beteg 0,5% -a abbahagyta a kanagliflozin szedését a kandidális balanitis vagy balanoposthitis miatt. A klinikai vizsgálatok során a legtöbb esetben a fertőzést orvos által kezelt helyi gombaellenes szerekkel kezelték, vagy egyedül a kanagliflozinnal folytatott kezelés hátterében. Ritkán előfordult a phimosis, és néha körülmetélés történik.

A csontok törése. A kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatban 4327 diagnosztizált szív- és érrendszeri betegségben vagy magas kardiovaszkuláris kockázatban szenvedő beteg esetében a csonttörések előfordulási gyakorisága 16,3; 100 és 300 mg dózisban, illetve a placebónál 1000 mg-os betegévenként 16,4 és 10,8. A kezelés első 26 hetében a törések előfordulási gyakorisága nem volt egyensúlyban.

A canagliflozin egyéb vizsgálatainak kumulatív analízisében, amelyben körülbelül 5800 diabéteszes beteg vett részt az általános populációban, a csonttörések előfordulása 10,8; 12,0 és 14,1 1000 betegévenként a canagliflozin 100 és 300 mg dózisában, illetve a placebóban.

104 kezelés alatt a kanagliflozin nem befolyásolta hátrányosan a BMD-t.

A járművek és mechanizmusok vezetési képességére gyakorolt ​​hatás. Nem bizonyították, hogy a canagliflozin befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeknek tisztában kell lenniük a canagliflozin esetében a hypoglykaemia kockázatával, az inzulinterápia vagy a szekrécióját növelő gyógyszerek kiegészítésével, a nemkívánatos reakciók fokozott kockázatával, ami az intravaszkuláris térfogat csökkenéséhez (posturalis szédülés) és a romláshoz vezet. a járművek és mechanizmusok kezelése a nemkívánatos reakciók kialakításában.

Alacsony vérnyomás. A canagliflozin az intravaszkuláris térfogat csökkenését okozza. A canagliflozin megkezdése után tüneti hipotenzió léphet fel, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR 2, a vesefunkció gyakoribb ellenőrzése javasolt.

A hyperkalaemia. A canagliflozin hiperkalémiát okozhat. Mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a kálium-kiválasztást befolyásoló gyógyszerek, például a kálium-megtakarító diuretikumok vagy a RAAS-t befolyásoló gyógyszerek fokozott kockázata van a hyperkalemia kialakulásának (lásd „mellékhatások”). A károsodott vesefunkciójú betegek és a gyógyszerek alkalmazása vagy más orvosi okok miatt hyperkalaemiara hajlamos betegek a vérszérum káliumszintjének időszakos ellenőrzését igénylik a canagliflozin alkalmazása megkezdése után.

Hypoglykaemia inzulin és inzulin szekréciós stimulánsok kombinált alkalmazásával. Ismert, hogy az inzulin és az inzulin szekréciós stimulánsok hipoglikémiát okoznak. A canagliflozin fokozhatja a hypoglykaemia kockázatát, ha inzulinnal vagy inzulin szekretagógral kombinálják (lásd „mellékhatások”). Ezért, ha a canagliflozinnal együtt alkalmazzák a hypoglykaemia kockázatát, szükséges lehet az inzulin vagy az inzulin szekretagóg alacsonyabb dózisainak alkalmazása.

A nemi szervek gombás fertőzései. A canagliflozin növeli a nemi szervek gombás fertőzésének kockázatát. A leginkább veszélyeztetettek azok a betegek, akiknél a nemi szervek és a nem körülmetélt férfiak gombás fertőzései előfordultak (lásd „mellékhatások”). Megfelelő ellenőrzés és kezelés szükséges.

Túlérzékenységi reakciók. A canagloflozinnal végzett kezelés során túlérzékenységi reakciókat (például általánosított csalánkiütést) észleltek, néha súlyosak; ezek a reakciók általában néhány órával vagy néhány nappal a canagliflozin-kezelés megkezdése után jelentkeztek. Túlérzékenységi reakciók esetén meg kell szüntetni a canagliflozin alkalmazását, hogy a kezelésig és a fenti tünetek felismeréséig kezeljék (lásd "mellékhatások").

A csontok törése. A canagliflozint kapó betegeknél a kezelés megkezdése után 12 héttel nőtt a csonttörés kockázata. A kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni a törések fokozott kockázatát okozó tényezőket (lásd „mellékhatások”).

Megnövekedett LDL. A kanagliflozin alkalmazásával dózisfüggő LDL-szint emelkedést figyeltek meg (lásd „mellékhatások”). A kanagliflozin megkezdése után megfelelő monitorozás és kezelés szükséges.