Inzulin: a szekréció szabályozása

  • Termékek

Az emberi hasnyálmirigy 40-50 egységet választ ki. naponta, ami a mirigyben lévő teljes hormon 15-20% -ának felel meg. Az inzulinszekréció egy energiafüggő folyamat, amely magában foglalja a mikrotubulus rendszert és a B szigetsejtek mikroszálasait és számos mediátort.

A vérben a glükóz koncentrációjának növelése az inzulinszekréció fő fiziológiai ingerje. Az inzulinszekréció küszöbértéke a 80-100 mg% -os éhgyomri glükóz koncentráció, és a maximális válasz akkor érhető el, ha a glükóz koncentrációja 300-500 mg. Az inzulin szekréció a glükózkoncentráció növekedése következtében kétfázisú (51.10. ábra). Azonnali válasz vagy a reakció első fázisa a glükózkoncentráció növekedését követő 1 percen belül kezdődik, és 5-10 percig tart. Ezután jön a lassabb és hosszabb második fázis, amely közvetlenül a glükóz-inger eltávolítása után fejeződik be. A jelenlegi fogalmak szerint az inzulin-válasz két fázisának jelenléte az inzulin két különböző intracelluláris rekeszének vagy medencéjének létezését tükrözi. A glükóz abszolút koncentrációja a plazmában nem az egyetlen inzulinszekréció meghatározója. A B-sejtek a plazma glükózkoncentráció változásának sebességére is reagálnak.

Az orális glükóz sokkal erősebben stimulálja az inzulin szekréciót, mint az intravénás beadás. Ebből következik, hogy a glükóz mellett az inzulinszekréciót befolyásolják a gyomor-bélrendszer különböző hormonjai, mint például a szekretin, a kolecisztokinin, a gasztrin és az enteroglukagon. Azonban ebben a folyamatban a legnagyobb szerepe a gyomor-gátló polipeptid (GIP).

Az inzulin szekréció glükóz szabályozásának két különböző mechanizmusát javasoljuk. Egy hipotézis szerint a glükóz kölcsönhatásba lép a receptorral, ami valószínűleg a B-sejt felszíni membránjára lokalizálódik, ami a szekréciós mechanizmus aktiválásához vezet. A második hipotézis azon a tényen alapul, hogy az intracelluláris metabolitok szerepet játszanak az inzulin szekréció stimulálásában vagy az anyagcsere útvonalak sebességében, mint például a pentóz-foszfát shunt, a citromsav ciklus vagy a glikolízis. Mindkét hipotézis kísérleti bizonyítékot talált.

Az inzulin felszabadulását számos hormon befolyásolja. Az alfa-adrenerg agonisták, különösen az adrenalin, gátolják az inzulin szekréciót még akkor is, ha ezt a folyamatot glükózzal stimulálják. A béta adrenerg agonisták stimulálják az inzulin szekréciót, valószínűleg az intracelluláris cAMP koncentrációjának növelésével. Ez a mechanizmus nyilvánvalóan a gyomor-gátló peptid hatására támaszkodik, ami növeli az inzulinszekréciót, valamint a magas koncentrációjú TSH, ACTH, gasztrin, szekretin, kolecisztokinin és enteroglukagon hatásainak alapját.

A növekedési hormon, a kortizol, a placentális laktogén, az ösztrogén és a progesztinek krónikus kölcsönhatásában az inzulin szekréció is nő. Ezért nem meglepő, hogy az inzulin szekréció jelentősen nő a terhesség végén.

Az inzulin szekréciót számos gyógyszer stimulálja, de a szulfonil-karbamid-származékokat leggyakrabban terápiás célokra használják. A II. Típusú cukorbetegség (inzulinfüggő) kezelésére széles körben alkalmazhatók olyan szerek, mint a tolbutamid, amely az inzulin szekréciót más módon stimulálja, mint a glükóz.

Amikor a glükóz szekréció stimulálása növeli az O fogyasztását2 és az ATP használata. Ez a K + membrán depolarizációhoz kapcsolódik, ami a Ca ++ gyors behatolásához vezet a sejtbe a potenciálfüggő csatornán keresztül. Az inzulintartalmú szekréciós szemcsék fúziója a plazmamembránnal és a kapott inzulinszekréció a kalciumtól függő folyamat. A glükóz inzulinszekréció stimulálása foszfatidil-zitol metabolitok részvételével történik.

A CAMP is szerepet játszik az inzulin szekrécióban, ami fokozza a glükóz és az aminosavak hatását. Ez a nukleotid stimulálhatja a Ca ++ felszabadulását intracelluláris organellákból, vagy aktiválhat egy kinázt, amely foszforilálja a mikroszálas rendszer egyes összetevőit - mikrotubulusokat (ami Ca ++-nak érzékenységét és szerződéskötő képességét okozza). Az extracelluláris Na ++ cseréje bármely más monovalens kationdal csökkenti a glükóz és más inzulin szekretagógok hatását; A Na ++ szabályozhatja a Ca ++ intracelluláris koncentrációját a szállítási rendszeren keresztül.

Hasnyálmirigy hormonok

Hasnyálmirigy, hormonjai és a betegség tünetei

A hasnyálmirigy az emésztőrendszer második legnagyobb vasa, súlya 60-100 g, hossza 15-22 cm.

A hasnyálmirigy endokrin aktivitását a Langerhans-szigetek szigetei hajtják végre, amelyek különböző sejttípusokból állnak. A hasnyálmirigy-készülékek körülbelül 60% -a β-sejtek. A hormon inzulint termelik, amely az összes anyagcserét befolyásolja, de elsősorban a vérplazma glükózszintjét csökkenti.

Táblázat. Hasnyálmirigy hormonok

Az inzulin (polipeptid) az első fehérje, amelyet Beilis és Banti 1921-ben szintetikusan kapott a testen kívül.

Az inzulin drámai módon növeli az izom- és zsírsejtek membránjának permeabilitását a glükózhoz. Ennek eredményeképpen az ezekbe a sejtekbe történő glükóz átmenet sebessége körülbelül 20-szor nő, mint a glükóz sejtekbe való inzulin hiányában történő átmenete. Az izomsejtekben az inzulin elősegíti a glükogén szintézisét a glükózból és a zsírsejtekben - zsírban. Az inzulin hatására a sejtmembrán permeabilitása megnő az aminosavaknál, amelyekből a fehérjéket a sejtekben szintetizáljuk.

Ábra. Major hormonok, amelyek befolyásolják a vércukorszintet

A második hasnyálmirigyhormon, a glukagon, a szigetek a-sejtjei által választódik ki (körülbelül 20%). A glükagon kémiai természetéből adódóan polipeptid, fiziológiás hatása pedig az inzulin antagonista. A glükagon fokozza a glikogén lebomlását a májban, és növeli a vérplazma glükózszintjét. A Glucagon segít a zsírok zsírraktárakból történő mozgatásában. Számos hormon lép fel, mint a glükagon: növekedési hormon, glükokortukád, adrenalin, tiroxin.

Táblázat. Az inzulin és a glukagon főbb hatásai

Csere típusa

inzulin

glukagon

Növeli a sejtmembrán permeabilitását a glükózhoz és annak hasznosításához (glikolízis)

Serkenti a glikogén szintézist

Csökkenti a vércukorszintet

Serkenti a glikogenolízist és a glükoneogenezist

Kontrainsularis fellépést biztosít

Növeli a vércukorszintet

A keton testek mennyisége a vérben csökken

A keton testek mennyisége a vérben emelkedik

A harmadik hasnyálmirigyhormon, a szomatosztatin, 5 sejtből (körülbelül 1-2%) szekretálódik. A szomatosztatin gátolja a glukagon felszabadulását és a glükóz felszívódását a bélben.

A hasnyálmirigy hiper- és hipofunkciója

A hasnyálmirigy-hipofunkció előfordulása esetén cukorbetegség jelentkezik. Számos tünet jellemzi, amelyek előfordulása a vércukorszint növekedésével jár - hiperglikémia. A megemelkedett vércukorszint és emiatt a glomeruláris szűrletben az a tény áll, hogy a veseműködők epitheliuma nem viszi fel teljesen a glükózt, így kiválasztódik a vizelettel (glükózuria). A vizeletben a cukor elvesztése - cukor-vizelés.

A vizelet mennyisége (poliuria) 3-ról 12-re nő, ritkán pedig legfeljebb 25 liter. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a nem felszívódó glükóz növeli a vizelet ozmotikus nyomását, amely benne tartja a vizet. A víz nem eléggé felszívódik a tubulusokban, és a vesén keresztül ürül a vizelet mennyisége. A dehidratáció erős szomjúságot okoz a cukorbetegeknél, ami bőséges vízfelvételhez vezet (kb. 10 liter). A glükóz eliminálásával kapcsolatban a vizeletben drasztikusan megnövekszik a fehérjék és zsírok, mint a test energiacseréjét biztosító anyagok.

A glükóz oxidáció gyengülése a zsír anyagcseréjének megszakadásához vezet. A zsírok - keton testek - nem teljes oxidációjának termékei képződnek, ami a vérnek a savas oldalra történő eltolódásához vezet - acidózis. A keton-testek és az acidózis felhalmozódása súlyos, halálveszélyes állapotot okozhat - diabéteszes kómát, amely az eszméletvesztéssel, a légzési zavarokkal és a vérkeringéssel jár.

A hasnyálmirigy hiperfunkciója nagyon ritka betegség. A vérben lévő túlzott inzulin jelentősen csökkenti a cukor mennyiségét - hipoglikémiát, ami eszméletvesztéshez vezethet - hipoglikémiás kóma. Ez azért van, mert a központi idegrendszer nagyon érzékeny a glükózhiányra. A glükóz bevezetése eltávolítja ezeket a jelenségeket.

A hasnyálmirigy funkció szabályozása. Az inzulin termelését a negatív visszacsatolási mechanizmus szabályozza a vérplazmában lévő glükóz koncentrációjától függően. A megemelkedett vércukorszint növeli az inzulin termelését; hipoglikémia körülményei között az inzulinképződés gátolva van. Az inzulin termelés növekedhet a hüvelyi ideg stimulálásával.

A hasnyálmirigy endokrin funkciója

A hasnyálmirigy (70-80 g-os testsúly) vegyes funkcióval rendelkezik. A mirigyben lévő acináris szövet emésztőréteget termel, amelyet a duodenum lumenében mutatnak. Az endokrin funkciót a hasnyálmirigyben az epiteliális eredetű sejtek klaszterei (0,5–2 millió) végzik, melyeket Langerhans szigetének (Pirogov-Langerhans) neveznek, és tömegének 1-2% -át teszik ki.

Langerhans szigetsejtek parakrin szabályozása

A szigetek többféle endokrin sejtet tartalmaznak:

  • a-sejtek (körülbelül 20%), amelyek glükagont képeznek;
  • β-sejtek (65-80%), inzulin szintetizálása;
  • δ-sejtek (2-8%), szomatosztatin szintetizálása;
  • A PP-sejtek (kevesebb, mint 1%) hasnyálmirigy polipeptidet termelnek.

A fiatalabb gyermekek G-sejteket termelnek, amelyek gasztrint termelnek. A hasnyálmirigy fő hormonjai, amelyek szabályozzák az anyagcsere folyamatokat, az inzulin és a glukagon.

Az inzulin egy 2 láncból álló polipeptid (az A-lánc 21 aminosavból áll, és a B-lánc 30 aminosavból áll), amelyeket diszulfidhidak kötnek össze. Az inzulint vérben, elsősorban szabad állapotban szállítják, és tartalma 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). A nap folyamán (felnőtt, egészséges személy 3 sejtjei 35-50 U inzulint termelnek (kb. 0,6-1,2 U / testtömeg kg).

Táblázat. A glükóz transzfer mechanizmusai a sejtbe

Az anyag típusa

mechanizmus

A glutóz transzporthoz a GLUT-4 fehérje hordozó szükséges.

Az inzulin hatására ez a fehérje a citoplazmáról a plazmamembránra mozog, és a glükóz a diffúzió elősegíti a sejtbe jutását.

Az inzulin stimulálása a glükózbevitel sebességének növekedéséhez vezet a sejtbe, ami a legnagyobb inzulinszint 20-40-szerese, attól függ, hogy a glükóz az izom- és zsírszövetben van-e.

A sejtmembrán különböző glükóz transzporter fehérjéket (GLUT-1, 2, 3, 5, 7) tartalmaz, amelyek az inzulintól függetlenül inszertálódnak

Ezen fehérjék segítségével a diffúzió elősegítésével a glükózt a sejtbe egy koncentrációs gradiens mentén szállítják.

Az inzulin-független szövetek közé tartoznak az agy, a gyomor-bél traktus epitéliuma, az endothelium, az eritrociták, a lencse, a Langerhans-szigetek p-sejtjei, a vesék agya, a vetőmag-vezikulák.

Inzulinszekréció

Az inzulin szekréció a bazálisra oszlik, kifejezett napos ritmussal, és az élelmiszer stimulálja.

Az alapkiválasztás optimális vércukor- és anabolikus folyamatokat biztosít a szervezetben alvás közben és az étkezések közötti időközönként. Ez körülbelül 1 U / h, és a napi inzulinszekréció 30-50% -át teszi ki. A bazális szekréció jelentősen csökken a hosszabb fizikai terhelés vagy éhgyomorra.

Az élelmiszer-stimulált szekréció a táplálékbevitel által okozott bazális inzulinszekréció növekedése. Térfogata a napi 50-70% -a. Ez a szekréció fenntartja a vérben lévő glükózszintet a bélből történő kereszt-kiegészítés feltételei között, lehetővé teszi a sejtek hatékony felvételét és felhasználását. A szekréció kifejezése a napszaktól függ, kétfázisú jellege van. A vérbe szekretált inzulin mennyisége nagyjából megfelel a bevitt szénhidrátok mennyiségének, és minden 10-12 g szénhidrát esetében 1-2,5 U inzulin (2-2,5 U reggel, 1-1,5 U este, körülbelül 1 U este) ). Az egyik napja az inzulinszekréció függésének egyik oka a magas kontra-inzulin hormonok (elsősorban a kortizol) a vérben reggel és az esti órák csökkenése.

Ábra. Inzulin szekréciós mechanizmus

A stimulált inzulinszekréció első (akut) fázisa nem tart sokáig, és a hormon β-sejtjeinek exocitózisához kapcsolódik, amely az étkezések között már felhalmozódott. Az β-sejtek stimuláló hatásának köszönhetően nem annyira glükóz, mint a gasztrointesztinális traktus hormonjai - gasztrin, enteroglukagon, glikintin, glükagonszerű peptid 1, amely az étkezés és az emésztés során a vérbe választódik ki. Az inzulinszekréció második fázisa az inzulin p-sejteken történő stimulálásának a glükóz által történő stimulálása, amelynek szintje a vérben abszorpciója következtében emelkedik. Ez a hatás és a megnövekedett inzulinszekréció addig folytatódik, amíg a glükózszint eléri a normális értéket, azaz a szérumot. 3,33-5,55 mmol / l vénás vérben és 4,44-6,67 mmol / l kapilláris vérben.

Az inzulin a célsejtekre hat, stimulálva 1-TMS-membrán receptorokat tirozin kináz aktivitással. A fő inzulin-célsejtek a máj hepatocitái, a vázizom-myociták, a zsírszövet adipocitái. Legfontosabb hatásai a vér glükózszintjének csökkentése, az inzulin a vérben a glükóz fokozott felszívódása révén jön létre. Ezt úgy érjük el, hogy a célsejtek plazmamembránjában beágyazott transzmebran glükóz transzportereket (GLUT4) aktiváljuk, és növeljük a vérből a sejtekbe történő glükóz transzfer sebességét.

Az inzulin 80% -ra metabolizálódik a májban, a többi a vesében és kis mennyiségben az izom- és zsírsejtekben. A vér felezési ideje körülbelül 4 perc.

Az inzulin fő hatásai

Az inzulin anabolikus hormon, és számos hatással van a különböző szövetek célsejtjeire. Már említettük, hogy egyik fő hatása, a vércukorszint csökkenése a célsejtek felvételének növelésével, a glikolízis folyamatok felgyorsításával és oxidáló szénhidrátokkal valósul meg. A glükózszint csökkentését elősegíti az inzulin glikogén szintézisének stimulálása a májban és az izmokban, a glükoneogenezis elnyomása és a máj glükogenolízise. Az inzulin stimulálja az aminosavfelvételt a célsejtek által, csökkenti a katabolizmust és stimulálja a fehérjeszintézist a sejtekben. Serkenti a glükóz zsírokká történő átalakulását, a zsírszövetben a triacilglicerinek felhalmozódását az adipocitákban, és elnyomja a lipolízist. Így az inzulinnak általános anabolikus hatása van, fokozza a szénhidrátok, zsírok, fehérjék és nukleinsavak szintézisét a célsejtekben.

Az inzulin a sejteken és számos más hatáson van, amelyek a megnyilvánulás sebességétől függően három csoportra oszlanak. A hormonok receptorhoz való kötődése után másodperceken belül gyors hatásokat érünk el, például glükóz, aminosavak, kálium felvétele a sejteknél. Lassú hatások keletkeznek percekben a hormonhatás kezdetétől - a fehérje-katabolizmus enzimek aktivitásának gátlása, a fehérjeszintézis aktiválása. Az inzulin késleltetett hatásai a receptorokhoz való kötődés után néhány óra múlva kezdődnek - DNS transzkripció, mRNS transzláció és sejtnövekedés és szaporodás.

Ábra. Inzulin hatásmechanizmus

A bazális inzulinszekréció fő szabályozója a glükóz. A vérben lévő koncentráció 4,5 mmol / l feletti szintre való emelkedése az inzulin szekréció növekedésével jár együtt a következő mechanizmussal.

Glükóz → megkönnyítette a GLUT2 fehérje transzporter bevonását a β-sejt → glikolízisbe és az ATP felhalmozódásba → az ATP-érzékeny káliumcsatornák bezárása → késleltetés, K + ionok felhalmozódása a sejtben és membrán depolarizációja → feszültségfüggő kalciumcsatornák megnyitása és Ca 2 ionok megnyitása + a sejtbe → Ca2 + ionok felhalmozódása a citoplazmában → az inzulin fokozott exocitózisa. Az inzulin szekréciót ugyanúgy stimulálják, mint a galaktóz, mannóz, β-ketosav, arginin, leucin, alanin és lizin vérszintje.

Ábra. Az inzulin szekréció szabályozása

A hiperkalémia, a szulfonil-karbamidszármazékok (a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek), amelyek gátolják a β-sejtek plazmamembránjának káliumcsatornáit, fokozzák szekréciós aktivitását. Növelje az inzulin szekréciót: gasztrin, szekretin, enteroglukagon, glikinin, glukagonszerű peptid 1, kortizol, növekedési hormon, ACTH. Az acetil-kolin inzulinszekréciójának növekedése akkor figyelhető meg, ha az ANS paraszimpatikus felosztása aktiválódik.

Az inzulin szekréció gátlását hipoglikémiában, szomatosztatin, glukagon hatására figyelték meg. A katekolaminok gátló hatást fejtenek ki, az SNA aktivitásának növekedésével együtt.

A glükagon egy peptid (29 aminosav maradék), melyet a hasnyálmirigy készülék szigetsejtjei alkotnak. Szabad állapotban vérrel szállítják, ahol a tartalma 40-150 pg / ml. Ez hatással van a célsejtekre, stimulálja a 7-TMS receptorokat és növeli a cAMP szintjét. A hormon felezési ideje 5-10 perc.

A glükogon kontinens hatása:

  • Serkenti a Langerhans-szigetek β-sejtjeit, növelve az inzulinszekréciót
  • Aktiválja a máj inzulinázt
  • Ez antagonista hatással van az anyagcserére.

Egy funkcionális rendszer diagramja, amely támogatja az anyagcseréhez szükséges vércukorszint optimális szintjét

A glukagon fő hatásai a szervezetben

A glükagon egy katabolikus hormon és egy inzulin antagonista. Az inzulinnal ellentétben növeli a vércukorszintet a glikogenolízis fokozásával, a glikolízis gátlásával és a máj hepatocitákban a glükoneogenezis stimulálásával. A glükagon aktiválja a lipolízist, fokozza a zsírsavak táplálását a citoplazmától a mitokondriumokhoz a β-oxidáció és a keton testek képződéséhez. A glükagon stimulálja a fehérjék katabolizmust a szövetekben és növeli a karbamid szintézisét.

A glükagon szekréciója hipoglikémiával, az aminosavak, gasztrin, kolecisztokinin, kortizol, növekedési hormon szintjének csökkenésével nő. Megnövekedett szekréció figyelhető meg az SNA növekvő aktivitásával és a β-AR katekolaminokkal történő stimulálásával. Ez a fizikai terhelés, a böjtölés során történik.

A glukagon szekrécióját gátolja a hiperglikémia, a vérben lévő zsírsavak és keton-testek, valamint az inzulin, a szomatosztatin és a szekretin hatása.

A hasnyálmirigy endokrin funkciójának megsértése a hormonok elégtelen vagy túlzott szekréciójaként jelentkezhet, és drámai zavarokat okozhat a glükóz homeosztázisban - a hiper- vagy hipoglikémia kialakulása.

A hiperglikémia a vércukorszint növekedése. Akut és krónikus lehet.

Az akut hiperglikémia gyakran fiziológiai, mivel általában az étkezés után a vérbe áramlik. Ennek időtartama általában nem haladja meg az 1-2 órát, mivel a hiperglikémia elnyomja a glukagon felszabadulását és stimulálja az inzulin szekrécióját. A vércukorszint 10 mmol / l feletti növekedésével a vizelettel ürül. A glükóz egy ozmotikusan aktív anyag, és feleslegét a vér ozmotikus nyomásának növekedése kíséri, ami sejtdehidratációhoz, ozmotikus diurézis kialakulásához és az elektrolitok elvesztéséhez vezethet.

A krónikus hiperglikémia, melyben a vércukorszint emelkedett órákban, napokban, hetekben vagy annál hosszabb ideig fennmarad, számos szövetet (különösen véredényt) károsíthat, ezért előzetes patológiás és / vagy kóros állapotnak tekinthető. Ez az anyagcsere-betegségek és az endokrin mirigy funkciós rendellenességeinek egy jellemző jellemzője.

Ezek közül az egyik leggyakoribb és legsúlyosabb a diabetes mellitus (DM), amely a populáció 5-6% -át érinti. A gazdaságilag fejlett országokban a cukorbetegek száma 10-15 évenként megduplázódik. Ha a cukorbetegség az β-sejtek által okozott inzulinszekréció miatt megszűnik, akkor 1-es típusú cukorbetegségnek - diabetes mellitus-1-nek nevezik. A betegség az idős emberekben a célsejtekre kifejtett inzulinhatás hatékonyságának csökkenésével is kialakulhat, és ez a 2. típusú diabetes mellitus 2. Ez csökkenti a célsejtek érzékenységét az inzulin hatására, amely kombinálható a p-sejtek szekréciós funkciójának megsértésével (az élelmiszer-szekréció 1. fázisának elvesztése).

A DM-1 és a DM-2 gyakori tünete a hyperglykaemia (a vénás vér glükózszintjének emelkedése 5,55 mmol / l feletti üres gyomorban). Amikor a vér glükózszintje 10 mmol / l-re emelkedik, a glükóz a vizeletben jelenik meg. Ez növeli az ozmotikus nyomást és a végső vizelet térfogatát, és ezt a poliuria (a vizelet felszabadulási gyakoriságának és térfogatának növekedése 4-6 l / nap) kísérik. A beteg a vér és a vizelet fokozott ozmotikus nyomása miatt szomjúságot és fokozott folyadékbevitelt (polidipsziát) fejt ki. A hiperglikémiát (különösen a DM-1-gyel) gyakran kíséri a zsírsavak hiányos oxidációjának - a hidroxibutirikus és az acetoecetsavaknak (keton-testek) - felhalmozódása, amely a kilégzett levegő és / vagy a vizelet jellegzetes illata megjelenése, az acidózis kialakulása. Súlyos esetekben ez a központi idegrendszer működési zavarát okozhatja - a diabéteszes kóma kialakulását, amit a test tudatvesztése és halálával jár.

A túlzott inzulin-tartalom (például az inzulinterápia cseréje vagy a szulfonil-karbamid gyógyszerekkel történő szekréciójának stimulálása) hipoglikémiához vezet. Veszélye abban rejlik, hogy a glükóz az agysejtek fő energiaszubsztrátja, és ha a koncentrációja csökken vagy hiányzik, az agyi aktivitás zavart okoz a diszfunkció, károsodás és (vagy) neuron halál miatt. Ha alacsony glükózszint fennmarad elég hosszú ideig, akkor halál léphet fel. Ezért a vércukorszint 2,2-2,8 mmol / l-nél kisebb mértékű csökkenésével járó hipoglikémiát olyan állapotnak tekintik, amelyben bármely szakterület orvosának elsősegélynyújtást kell nyújtania.

A hipoglikémiát reaktív, étkezés utáni és üres gyomorban lehet felosztani. A reaktív hipoglikémia oka az étkezés utáni fokozott inzulinszekréció az örökletes károsodott tolerancia esetén a cukrokra (fruktóz vagy galaktóz), vagy az érzékenység megváltozása a leucin aminosavra, valamint inzulinoma (β-sejt tumor) betegekre. Az éhgyomri hypoglykaemia okai lehetnek a májban és a vesében a glikogenolízis és (vagy) glükoneogenezis sikertelensége (például ha a kontrainsularis hormonok hiánya: glukagon, katecholaminok, kortizol), a szövetek túlzott glükózhasználata, inzulin túladagolás stb.

A hipoglikémia két jelcsoportban jelentkezik. A hypoglykaemia állapota a szervezet számára stressz, válaszul arra a fejleményre, melynek hatására a szimpatomadrenális rendszer aktivitása megnő, a katekolamin szintje nő a vérben, tachycardia, mydiasis, remegés, hideg izzadás, hányinger és erős éhségérzet. A szimpathadrenális rendszer hipoglikémiájának aktiválásának fiziológiai jelentősége a katekolaminok neuroendokrin mechanizmusainak aktiválása a glükóz gyors mobilizálására és szintjének normalizálására. A hipoglikémiás tünetek második csoportja a központi idegrendszer diszfunkciójához kapcsolódik. Az emberekben a figyelem csökkenése, a fejfájás kialakulása, a félelem érzése, a dezorientáció, az eszméletvesztés, a rohamok, a tranziens bénulás, a kóma alakul ki. Fejlődésük az energiaszubsztrátok éles hiánya miatt következik be, amelyek nem kapnak elegendő ATP-t glükóz hiányában. A neuronok nem rendelkeznek glükóz lerakódás mechanizmusaival, mint például a hepatociták vagy myociták.

Az ilyen helyzetekre fel kell készülnie az orvosra (beleértve a fogorvost is), és hypoglykaemia esetén először segíteni kell a diabéteszes betegeknek. Mielőtt elkezdené a fogászati ​​kezelést, meg kell találnia, hogy mely betegségek szenvednek. Ha cukorbetegségben szenved, a beteget meg kell kérdezni az étrendjéről, az alkalmazott inzulin adagokról és a normál fizikai aktivitásról. Emlékeztetni kell arra, hogy a kezelés során tapasztalt stressz a hipoglikémia további kockázata a betegben. Így a fogorvosnak bármilyen formában készítenie kell a cukrot - cukor, cukorkát, édes levét vagy teát. Amikor a beteg hipoglikémia jeleit észleli, azonnal le kell állítania a kezelési eljárást, és ha a beteg tudatos, akkor szájon át bármilyen cukrot adjon neki. Ha a beteg állapota romlik, azonnal tegyen intézkedéseket a hatékony orvosi ellátás biztosítása érdekében.

A glükóz anyagcsere zavarai az emberi szervezetben

A különböző tényezők nagy száma miatt a szervezetben a glükózcsere folyamata zavarható, és kellemetlen következményekkel járhat. Fontolja meg a glükóz leggyakoribb anyagcsere-rendellenességeit.

Inzulin-túlérzékenység

Az emberek, akik ragaszkodnak az étrendhez, és megpróbálják leküzdeni a túlsúlyt, gyakran olyan problémákkal szembesülnek, mint az eredmény hiánya, vagy éppen ellenkezőleg, még nagyobb súlygyarapodás.

Az a tény, hogy sokan lassabban metabolizálnak, nevezetesen az úgynevezett inzulinérzékenységet. Mi az? Dióhéjban ez az, amikor a hasnyálmirigy a szénhidrátban gazdag ételek fogyasztásakor túl sok inzulint termel, ami a szénhidrátokat közvetlenül a zsírsejtekhez szállítja, ahol zsírsá alakulnak.

A glükóz anyagcseréjének ilyen megsértésével a szervezetben étrendet kell követnie, figyelemmel az alacsony glikémiás indexekkel rendelkező szénhidrátokra.

A glikikus index egy olyan indikátor, amely meghatározza a vérben lévő glükóz (cukor) tartalmának változását, azaz, hogy mennyi cukortartalma nő a vérben az adott terméktől függően. Minél magasabb a termék glikémiás indexe, annál magasabb a vércukorszint, amikor belép a szervezetbe, ami viszont a szervezetnek az inzulin erős részét termeli, amelyen keresztül az elfogyasztott szénhidrátokat nem tárolják glikogénként a májban. és az izmokat, de főleg zsírraktárakba küldik.

Ezért az inzulinérzékenységben szenvedők számára elengedhetetlen az alacsony glikémiás indexű szénhidrátok fogyasztása, ami viszonylag lassan növeli a vércukorszintet.

Meg kell jegyezni, hogy a glikémiás index relatív fogalom. Elkészítésének alapjául glükózt vettek fel, glikémiás indexe 100 volt, és az összes többi termék indexei a glükóz glikémiás indexéhez viszonyítva egy bizonyos százalékot teszik ki. Például a forró főtt burgonya GI-je 98, a fehér kenyér GI-je 69, a mazsola GI-je 64.

Valójában a glikémiás indexeket kellő időben fejlesztették ki annak érdekében, hogy célszerűbb legyen a diabéteszes betegek étrendjének elkészítése. Kiderült azonban, hogy a terhekkel küzdő gyakorlatok rajongói számára a glikémiás indexek jelentős érdeklődést mutatnak. [4]

diabetes mellitus

A cukorbetegség a krónikus hiperglikémia és a glikozuria klinikai szindróma, amelyet abszolút vagy relatív inzulinhiány okoz, ami anyagcsere-rendellenességekhez, érrendszeri károsodáshoz (különböző angiopátiák), neuropátiahoz és különböző szervek és szövetek patológiás változásához vezet. [6]

Meg kell jegyezni, hogy a növekedési hormon hosszú távú alkalmazása diabéteszhez vezethet. Hiperglikémiát okozva stimulálja az inzulin állandó szekrécióját, ami végül a B-sejtek kimerüléséhez vezet. [8]

Nem kielégítő inzulinszintézis. Az anyagcsere-rendellenességek közé tartozik a májban és az izmokban fellépő fokozott glikogén-lebontás, a fehérjék és zsírok bioszintézisének lelassítása, a szövetekben a glükóz-oxidáció sebességének csökkentése, negatív nitrogénegyensúly kialakítása, a koleszterinszint és más lipidek emelkedése a vérben. [5]

Megnövekedett inzulinszekréció

Korábban feltételezték, hogy az inzulin szekréciót csak a vérben lévő glükóz koncentrációja szabályozza. Azonban az inzulin fehérjék és zsírok anyagcseréjében betöltött szerepének vizsgálatakor nyilvánvalóvá vált, hogy az ilyen szabályozásban fontos szerepet játszik a vér aminosavak, más tényezők mellett.

A vércukorszint növekedése stimulálja az inzulinszekréciót. Üres gyomorban, amikor a normál glükózszint 80 és 90 mg / dl között van, az inzulinszekréció sebessége minimális - 1 kg testtömegre számítva 25 ng / perc-ben, ami nagyon kis fiziológiai aktivitást jellemez. Ha hirtelen a vérben a glükóz koncentrációja a normához képest 2-3-szor nő, és egy ideig marad ezen a szinten, az inzulinszekréció jelentősen, és két szakaszban nő.

1. A plazma inzulin koncentrációja a glükózszint gyors emelkedése után 3-5 perc alatt közel 10-szeresére nő; ez annak a következménye, hogy a már betakarított inzulin azonnal felszabadul a Langerhans-szigetek béta-sejtjeiből. Azonban az inzulin-felszabadulás magas szintje hosszú ideig nem áll fenn, az inzulin-koncentráció csökken, 5-10 perc elteltével a normál értékek majdnem felével egyenlő.

2. Körülbelül 15 perc elteltével kezdődik a második inzulinszekréció emelkedése, ami 2-3 órával a fennsíkot képez; ekkor a szekréciós sebesség általában meghaladja az előző maximumot. A megfigyelt folyamat a már tárolt inzulin további felszabadulásának és az enzimrendszerek aktiválásának következménye, amelyek az inzulin új részeit szintetizálják és felszabadítják a szigetekből.

A kapcsolat a visszacsatolási elven alapul a vérben a glükóz koncentrációja és az inzulin szekréció szintje között.
Amint a vér glükózkoncentrációja meghaladja a 100 mg / dl vért, az inzulinszekréció sebessége gyorsan emelkedik, és eléri a csúcsot, ami 10-25-ször nagyobb, mint a bazális szekréciós szint, amikor a vérben a glükóz koncentrációja eléri a 400-600 mg / dl értéket. Tehát a glükóz által stimulált inzulinszekréció növekedése rendkívül magas mind a sebesség, mind az elért szint tekintetében.

Az inzulin szekréció megszűnése olyan gyorsan jelentkezik, mint annak növekedése, majdnem 3-5 perccel a vérben lévő glükóz koncentráció csökkentése után a normál éhgyomorra rögzített szintre.

A glükózkoncentráció növekedésével összefüggő inzulinszekréció természetét a visszacsatolási mechanizmus biztosítja, amely rendkívül fontos a vérben a glükóz koncentráció fenntartásához. Ennek megfelelően a vércukorszint növekedése növeli az inzulin szekréciót. Az inzulin viszont növeli a glükóz áramlását a máj, az izmok és más szövetek sejtjeibe, és csökkenti a glükóz szintjét, visszatérve a normál értékekhez.

Az inzulin a legfiatalabb hormon.

struktúra

Az inzulin olyan fehérje, amely két A peptidláncból (21 aminosav) és B (30 aminosavból) áll, amelyet diszulfidhidak kötnek össze. Összességében 51 aminosav van az érett humán inzulinban, és molekulatömege 5,7 kDa.

szintézis

Az inzulint a hasnyálmirigy β-sejtjeiben preproinsulin formájában szintetizálják, amelynek N-végén a terminális 23-aminosav szignálszekvencia, amely a teljes molekula vezetőjeként szolgál az endoplazmatikus retikulum üregébe. Itt a terminális szekvenciát azonnal levágjuk, és a proinsulint a Golgi készülékbe szállítjuk. Ebben a szakaszban az A-lánc, a B-lánc és a C-peptid jelen van a proinsulin molekulában (a csatlakozás az összekötő). A Golgi készülékben a proinsulin szekréciós granulátumba van csomagolva a hormon "érleléséhez" szükséges enzimekkel együtt. Mivel a granulátumok a plazmamembránba kerülnek, diszulfid hidak képződnek, a C-peptid kötőanyagot (31 aminosavat) kivágjuk és a végső inzulinmolekulát alakítjuk ki. A kész granulátumban az inzulin kristályos állapotban van, egy hexamer formában, amely két Zn 2+ ion részvételével képződik.

Inzulin-szintézis-rendszer

A szintézis és a szekréció szabályozása

Az inzulin szekréció folyamatosan jelentkezik, és a β-sejtekből felszabaduló inzulin körülbelül 50% -a semmilyen módon nem kapcsolódik az élelmiszer-bevitelhez vagy más hatásokhoz. A nap folyamán a hasnyálmirigy kb.

Az inzulin szekréció fő ösztönzője a vér glükózkoncentrációjának megnövekedése 5,5 mmol / l felett, a maximális szekréció 17-28 mmol / l. Ennek a stimulációnak a sajátossága az inzulin szekréció kétfázisú növekedése:

  • Az első fázis 5-10 percig tart, és a hormonkoncentráció 10-szeresére nőhet, ezután csökken a mennyisége.
  • A második fázis kb. 15 perccel a hiperglikémia kialakulása után kezdődik, és az egész periódus alatt folytatódik, ami a hormon szintjének 15-25-szeres növekedéséhez vezet.

Minél hosszabb a glükóz vérkoncentrációja, annál nagyobb a β-sejtek száma az inzulin szekrécióhoz.

Az inzulinszintézis indukciója a sejtbe a glükóz behatolásától az inzulin mRNS transzlációjáig terjed. Ezt az inzulin gén transzkripciójának növekedése, az inzulin mRNS stabilitásának növekedése és az inzulin mRNS transzlációjának növekedése szabályozza.

Az inzulin szekréció aktiválása

1. Miután a glükóz behatol a β-sejtekbe (GluT-1 és GluT-2), a hexokináz IV-vel (glükokináz, alacsony glükóz affinitással) foszforilálódik,

2. Ezután a glükózt aerob oxidálja, míg a glükóz oxidációs sebessége lineárisan függ a mennyiségétől,

3. Ennek eredményeként az ATP felhalmozódik, amelynek mennyisége közvetlenül függ a vérben lévő glükóz koncentrációjától is.

4. Az ATP felhalmozódása stimulálja az ionos K + csatornák bezárását, ami membrán depolarizációhoz vezet,

5. A membrán depolarizációja a potenciálisan függő Ca 2+ csatornák megnyitásához és a Ca 2+ ionok beáramlásához vezet,

6. A bejövő Ca 2+ ionok aktiválják a foszfolipáz C-t, és aktiválják a kalcium-foszfolipid jelátviteli mechanizmust DAG és inozit-trifoszfát (IF3)

7. Az IF megjelenése3 a citoszolban Ca 2+ csatornákat nyit az endoplazmatikus retikulumban, ami felgyorsítja a Ca 2+ ionok felhalmozódását a citoszolban,

8. A Ca 2+ ionok koncentrációjának éles növekedése a sejtben a szekréciós granulátumok plazmamembránba történő átviteléhez, a fúzióhoz és az érett inzulin kristályok exocitózisához vezet,

9. Ezután a kristályok lebomlása, a Zn 2+ ionok elválasztása és az aktív inzulin molekulák felszabadulása a véráramba.

Az inzulinszintézis intracelluláris szabályozása a glükóz részvételével

A leírt vezetőmechanizmust számos más tényező, például aminosavak, zsírsavak, gyomor-bélrendszeri hormonok és más hormonok, idegrendszeri szabályozás befolyásolhatja.

Az aminosavak közül a lizin és az arginin leginkább befolyásolja a hormon kiválasztását. De önmagukban szinte nem stimulálják a szekréciót, hatásuk a hiperglikémia jelenlététől függ, vagyis a szubsztitúciótól függ. az aminosavak csak fokozzák a glükóz hatását.

A szabad zsírsavak szintén olyan tényezők, amelyek stimulálják az inzulin szekréciót, de csak glükóz jelenlétében. Amikor a hipoglikémia ellentétes hatást fejt ki, elnyomja az inzulin gén expresszióját.

A logikus az inzulinszekréció pozitív érzékenysége a gyomor-bélrendszer hormonjainak hatására - inkretinek (enteroglukagon és glükóz-függő inzulinotróp polipeptid), kolecisztokinin, szekretin, gasztrin, gyomor-gátló polipeptid.

A szomatotróp hormon, az ACTH és a glükokortikoidok, az ösztrogének, a progesztinek hosszabb ideig tartó inzulinszekréciójának növelése klinikailag fontos és bizonyos mértékig veszélyes. Ez növeli a β-sejtek kimerülésének kockázatát, az inzulinszintézis csökkenését és az inzulinfüggő diabetes mellitus előfordulását. Ez megfigyelhető, ha ezeket a hormonokat a terápiában vagy a hiperfunkciójukhoz kapcsolódó patológiákban alkalmazzák.

A hasnyálmirigy β-sejtek idegrendszeri szabályozása magában foglalja az adrenerg és a kolinerg szabályozást. Bármilyen stressz (érzelmi és / vagy fizikai terhelés, hipoxia, hipotermia, sérülések, égések) növeli a szimpatikus idegrendszer aktivitását és gátolja az inzulin szekrécióját az α aktiválása miatt.2-adrenerg receptorok. Másrészt a β stimulációja2-az adrenoreceptor fokozott szekrécióhoz vezet.

Az inzulinszekréciót az n.vagus is szabályozza, amelyet viszont a hypothalamus szabályoz, amely érzékeny a vércukorszint koncentrációjára.

célpont

Az inzulin célszervek magukban foglalják az összes olyan szövetet, amelynek receptora van. Az inzulin receptorok szinte minden sejtben megtalálhatók, kivéve az idegsejteket, de különböző mennyiségekben. Az idegsejtek nem rendelkeznek inzulin receptorokkal, mert egyszerűen nem hatol át a vér-agy gáton.

Az inzulin receptor egy olyan glikoprotein, amely két dimerből áll, amelyek mindegyike α- és β-alegységekből áll (αβ).2. Mindkét alegységet a 19. kromoszóma egy génje kódolja, és egyetlen prekurzor részleges proteolízise eredményeként alakul ki. A receptor felezési ideje 7-12 óra.

Amikor az inzulin kötődik a receptorhoz, a receptor konformációja megváltozik, és kötődnek egymáshoz, mikroaggregátumokat képezve.

Az inzulin kötődése a receptorhoz foszforilációs reakciók enzimatikus kaszkádját indítja el. Először is, az autofoszforilezett tirozinmaradékok a receptor intracelluláris doménjén. Ez aktiválja a receptort, és az inzulin receptor szubsztrát (SIR, vagy gyakrabban az angol inzulin receptor szubsztrátból származó IRS) szerinmaradékainak foszforilációjához vezet. Négyféle ilyen IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Az inzulin receptor szubsztrátok közé tartoznak a Grb-1 és a Shc fehérjék is, amelyek eltérnek az IRS aminosav-szekvenciától.

Két mechanizmus az inzulin hatásainak megvalósítására

További események két területre oszthatók:

1. A foszfoinozitol-3-kinázok aktiválásával kapcsolatos folyamatok - elsősorban a fehérjék, szénhidrátok és lipidek metabolizmusának metabolikus reakcióit szabályozzák (az inzulin gyors és nagyon gyors hatásai). Ez magában foglalja a glükóz transzporterek aktivitását és a glükóz felszívódását szabályozó folyamatokat is.

2. A MAP kináz enzimek aktivitásával kapcsolatos reakciók - általában kontrollálják a kromatin aktivitást (az inzulin lassú és nagyon lassú hatásai).

Azonban ez az alosztály feltételes, mivel vannak olyan enzimek a sejtben, amelyek érzékenyek mindkét kaszkádút aktiválására.

A foszfatidil-inozitol-3-kináz aktivitásával kapcsolatos reakciók

Az aktiválás után az IRS-fehérje és számos segédfehérje hozzájárul a foszfoinozitol-3-kináz-szabályozó p85-t tartalmazó heterodimer enzim rögzítéséhez (a név az MM fehérjéből származik, 85 kDa) és a katalitikus p110 alegységből a membránon. Ez a kináz foszforilálja a membránfoszfatidil-inozitol-foszfátokat a 3. helyen a foszfatidil-inozitol-3,4-difoszfátra (PIP).2) és a foszfatidil-inozitol-3,4,5-trifoszfát (PIP) előtt3). Úgy tekinthető, mint egy pip3 az inzulin hatására más elemek számára membrán-horgonyként működhet.

A foszfatidilinozitol-3-kináz hatása a foszfatidil-inozitol-4,5-difoszfátra

Ezeknek a foszfolipideknek a képződése után aktiválódik a protein-kináz PDK1 (3-foszfoinozitidfüggő protein kináz-1), amely a DNS-protein-kinázzal (DNS-PK, angol-DNS-függő protein kináz, DNS-PK) kétszer foszforilálódik a protein-kináz B-vel. AKT1, angol RAC-alfa szerin / treonin-protein kináz), amely PIP-hez csatlakozik a membránhoz3.

A foszforiláció aktiválja a fehérje-kináz B-t (AKT1), elhagyja a membránt és mozog a citoplazmába és a sejtmagba, ahol foszforilál számos célfehérjét (több mint 100 darab), ami további sejtválaszot biztosít:

Foszfoinozitol 3-kináz inzulin hatásmechanizmusa
  • különösen a protein kináz B (AKT1) hatása vezet a GluT-4 glükóz transzporterek mozgásához a sejtmembránra és a glükóz felszívódására a miociták és az adipociták által.
  • az aktív protein kináz B (AKT1) például foszfodiészterázt (PDE) foszforilál és aktivál, amely a cAMP-t AMP-re hidrolizálja, így a cAMP koncentrációja a célsejtekben csökken. Mivel a cAMP részvételével aktiválódik a protein-kináz A, amely stimulálja a glikogén TAG-lipázt és a foszforilázt, az adipociták inzulin hatására, a lipolízis elnyomódik, és a májban a glikogenolízis megáll.
Foszfodiészteráz aktivációs reakciók
  • Egy másik példa a protein kináz B (AKT) hatása a glikogén szintáz kinázra. Ezen kináz foszforilációja inaktiválja azt. Ennek eredményeként nem képes glikogén szintázra hatni, foszforilálni és inaktiválni. Így az inzulin hatása a glikogén szintáz aktív formában való visszatartásához és a glikogén szintéziséhez vezet.

A MAP kináz útvonal aktiválásával kapcsolatos reakciók

Ennek az útnak a kezdetén egy másik inzulin receptor szubsztrát jön létre - a Shc fehérje (Src (transzformált fehérjét 1 tartalmazó homológia 2 domén), amely az aktivált (autofoszforilált) inzulin receptorhoz kötődik. Ezután a Shc-fehérje kölcsönhatásba lép a Grb-fehérjével (a növekedési faktor receptorhoz kötött fehérjével), és arra kényszeríti, hogy csatlakozzon a receptorhoz.

Szintén a membránban folyamatosan jelen van a Ras fehérje, amely nyugodt állapotban van a GDP-hez. A Ras fehérje közelében vannak "segéd" fehérjék - a GEF (eng. GTF cserefaktor) és az SOS (eng. Sonless of sevenless) és a fehérje GAP (eng. GTPase aktiváló faktor).

A Shc-Grb fehérje komplex képződése aktiválja a GEF-SOS-GAP csoportot, és a GDP fehérjét GTP-vel helyettesíti a Ras fehérjében, ami aktiválja (a Ras-GTP komplex) és a jelátvitel a Raf-1 protein kinázhoz.

A protein-kináz aktiválásakor a Raf-1 kötődik a plazmamembránhoz, foszforilálja a további kinázokat tirozin, szerin és treonin maradékokon, és egyidejűleg kölcsönhatásba lép az inzulinreceptorral.

Ezután aktivált Raf-1 foszforilál (aktiválja) a MAPK fehérje-kinázját (angol mitogén-aktivált protein kináz, más néven MEK, angol MAPK / ERK kináz), amely viszont foszforilálja a MAPK enzimet (MAP kináz, vagy ERK, angol extracelluláris jelszabályozott kináz).

1. A MAP-kináz aktiválása után közvetlenül vagy további kinázokon keresztül foszforilálja a citoplazmatikus fehérjéket, megváltoztatva aktivitását, például:

  • az A2 foszfolipáz aktiválása az arachidonsav foszfolipidekből történő eltávolítását eredményezi, amelyet ezután eikozanoidokká alakítanak,
  • a riboszomális kináz aktiválása fehérje transzlációt vált ki,
  • a fehérje foszfatázok aktiválása számos enzim defoszforilációjához vezet.

2. Nagyon nagy léptékű hatás az inzulin jel átadása a magra. A MAP-kináz egymástól függetlenül foszforilál és ezáltal számos transzkripciós faktorot aktivál, biztosítva az osztás, differenciálódás és más celluláris válaszok szempontjából fontos gének olvasását.

MAP-függő út az inzulinhatásokra

Ennek a mechanizmusnak az egyik fehérje a CREB transzkripciós faktor (eng. CAMP válaszelem-kötő fehérje). Inaktív állapotban a faktor defoszforilálódik és nem befolyásolja a transzkripciót. Aktiváló jelek hatására a faktor bizonyos CRE-DNS-szekvenciákhoz kötődik (eng. CAMP-válaszelemek), erősíti vagy gyengíti a DNS-ből származó információk olvasását és végrehajtását. A MAP-kináz út mellett a faktor érzékeny a protein kináz A-val és a kalcium-kalmodulinnal kapcsolatos jelátviteli útvonalakra.

Az inzulin hatásának sebessége

Az inzulin biológiai hatásait a fejlettség aránya osztja:

Nagyon gyors hatások (másodpercek)

Ezek a hatások a transzmembrán szállítások változásaihoz kapcsolódnak:

1. Na + / K + -ATPázok aktiválása, ami a Na + ionok felszabadulását és a K + ionok bejutását a sejtbe vezet, ami az inzulin-érzékeny sejtek membránjainak hiperpolarizációjához vezet (kivéve a hepatocitákat).

2. A Na + / H + hőcserélő aktiválása sok sejt citoplazmatikus membránján és a H + ionok sejtből való kilépése Na + ionok cseréjében. Ez a hatás fontos a 2. típusú diabetes mellitusban a magas vérnyomás patogenezisében.

3. A membrán Ca 2+ -ATPázok gátlása a sejt citoszoljában lévő Ca 2+ ionok késleltetéséhez vezet.

4. A GluT-4 myociták és a glükóz transzporterek adipocitáinak membránjára lépjen ki, és a sejtbe a glükóz transzport mennyiségének 20–50-szeresére nő.

Gyorshatások (perc)

A gyors hatások a metabolikus enzimek és a szabályozó fehérjék foszforilációjának és defoszforilációjának sebességének változásai. Ennek eredményeként a tevékenység növekszik.

  • glikogén szintáz (glikogén tárolás), t
  • glükokináz, foszfofruktokináz és piruvát kináz (glikolízis),
  • piruvát-dehidrogenáz (acetil-SkoA);
  • HMG-Scoa reduktáz (koleszterin szintézis), t
  • acetil-SCA-karboxiláz (zsírsav-szintézis),
  • glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (pentóz-foszfát út), t
  • foszfodiészteráz (az adrenalin, glukagon stb. hormonizáló hatásainak megszüntetése).

Lassú hatások (perctől óráig)

Lassú hatás a fehérjék génjeinek transzkripciós sebességének változása, amely a sejtek metabolizmusáért, növekedéséért és megoszlásáért felelős, például:

1. Az enzimszintézis indukálása

  • glükokináz és piruvát kináz (glikolízis),
  • ATP-citrát-liáz, acetil-SCA-karboxiláz, zsírsav-szintáz, citoszol malát-dehidrogenáz (zsírsavak szintézise),
  • glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (pentóz-foszfát út), t

2. Az mRNS-szintézis visszaszorítása, például a PEP-karboxi-kaáz (glükoneogenezis) esetében.

3. Növeli az S6 riboszomális fehérje szérum foszforilációját, amely támogatja a transzlációs folyamatokat.

Nagyon lassú hatások (óra-nap)

Nagyon lassú hatások a mitogenezist és a sejtek szaporodását eredményezik. Például ezek a hatások közé tartozik

1. A szomatomedin szintézisének növekedése a növekedési hormontól függően.

2. Növelje a szomatomedin szinergizmusában a sejtek növekedését és szaporodását.

3. A sejtek áthelyezése a G1 fázisból a sejtciklus S fázisába.

patológia

alulműködése

Inzulin-függő és inzulin-függő diabetes mellitus. Ezeknek a patológiáknak a diagnosztizálására a klinikán aktívan alkalmazzák a stresszteszteket és az inzulin és a C-peptid koncentrációjának meghatározását.

Az inzulin szekréció szabályozása normál és diabetes mellitus 2-es típusú: az inkretinek szerepe

A cikkről

Szerző: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO az Egészségügyi Minisztériumtól, Moszkva; Állami Költségvetési Intézet „Z.A. Bashlyaeva Gyermekklinikai Kórház”, Moszkva DZ)

Idézet: Ametov A.S. Az inzulin szekréció szabályozása a 2-es típusú és a diabetes mellitusban: az inkretinek szerepe // BC. 2006. №26. Pp. 1867

A 2. típusú cukorbetegség olyan heterogén betegség, amely a veleszületett és szerzett tényezők kombinációjának eredményeként alakul ki. Ralph De Fronzo professzor szerint a 2-es típusú cukorbetegség patofiziológiája két egyszerre előforduló folyamat csúcspontját jelenti: egyrészt az inzulinrezisztenciát, másrészt az inzulinrezisztencia leküzdésére szolgáló nem megfelelő b-sejt funkciót az inzulinszint növelésével. Ebben a tekintetben a b-sejtek normál és kóros állapotban való működésének vizsgálata a kutatók ellenőrzése alatt áll.

Általában a b-sejtek gyorsan alkalmazkodnak az inzulinérzékenység csökkenéséhez a máj vagy perifériás szövetek szintjén, növelik az inzulin szekréciót és megakadályozzák az éhomi hyperglykaemia kialakulását. A 2-es típusú diabetes mellitusban az éhgyomri hyperglykaemia az inzulin rezisztenciájának leküzdéséhez szükséges inzulintermelés és szekréció szempontjából elégtelen b-sejtfunkció esetén alakul ki. Kétségtelen, hogy ezek a tényezők szorosan kapcsolódnak egymáshoz, jóllehet teljesen egyértelműnek tűnik, hogy az inzulin-szekréció zavara nélkül nem alakulhat ki hiperglikémia, és így a b-sejtek és funkcióik a probléma „szíve”.
Több mint 25 évvel ezelőtt meggyőzően bizonyították, hogy a csökkent glükóz toleranciájú vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél az inzulinszekréció kinetikája és az élelmiszer-terhelésre adott inzulinváltozás csökkenése áll fenn.
Figyelembe véve az inzulinszekréció problémáit a normál és a 2-es típusú cukorbetegségben, meg kell jegyezni, hogy egészséges egyéneknél állandó a bazális inzulinszekréció, ami akkor is előfordul, ha nincsenek exogén ingerek az inzulinszekrécióhoz. És még azokban az esetekben is, amikor a plazma glükózszintje egy éjszakán át tartó gyors (4,4–5,5 mmol / l) után alacsony, a bazális inzulinszekréció továbbra is fennmarad az emberi szervezetben.
Ismert, hogy a postprandialis időszakban a glükóz közvetlenül az élelmiszerrel felszívódott szénhidrátokból kerül a vérkeringésbe, majd eloszlik - főként a vázizomzatba, az inzulin által közvetített glükózfelvétel (HGI) többszörös növekedésével. És mivel a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek korlátozottan képesek gyorsan megnövelni a HGI-t, a postprandialis glikémia jelentősen megnő.
Hangsúlyozni kell, hogy a postprandialis hiperglikémia több éven át kialakulhat és fennáll az éhomi hiperglikémia kialakulása és megjelenése előtt, és a cukorbetegség klinikai megnyilvánulása előtt.
A glükóz tartalékok szervezését elsősorban az izomszövet okozza, részben azért, mert ez a szövet gyorsan és nagy mennyiségben képes felszívni a glükózt, megakadályozva a postprandialis hiperglikémia kialakulását élettani körülmények között. Ezenkívül a postprandialis glükózszintek ingadozása a teljes napi hiperglikémia fontos eleme.
Most már meggyőzően bizonyították, hogy a b-sejtek komolyan felelősek a glükózszint fenntartásáért az emberi testben meglehetősen szűk tartományban. P.D. Otthon (2000), a normál fiatalok és a középkorúak glükózszintje egy éjszakán át teljesen stabil és 4,3 mmol / l csak reggeli előtt. Reggeli után a glükózkoncentráció emelkedik, elérve a 7,0 mmol / l-t 30 percig, majd csökken, majdnem ugyanabban az időben elérte az 5,5 mmol / l értéket.
Meg kell jegyezni, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél az inzulin-szekréció növekedése az élelmiszer-bevitel hatására lelassul és gyengül. Bizonyos betegeknél az inzulinválasz a táplálékfelvételre teljesen hiányzik.
A kutatásban különleges helyet foglal el az inzulin kétfázisú szekréciójával kapcsolatos információk a normál és a kóros állapotokban.
Most már ismert, hogy az inzulin szekréció kétfázisú, az éles csúcsok jelenléte, amely átlagosan 10 percig tart (első fázis), majd az inzulin szekréció fokozatos növekedése (második fázis).
Van egy álláspont, hogy ezek a két fázis valójában két különböző belső sziget-inzulin-medencét képviselnek. Az első medence, vagy azonnali válaszkészlet kvantitatívan körülbelül 5-10% -át teszi ki az inzulus belső szigetelt tartalmának. Olyan inzulin granulátumról beszélünk, amely a lehető legközelebb van a b-sejtmembránhoz, és úgy gondoljuk, hogy ez a gyorsan szekretált medence biztosítja az első, korai fázist az inzulinszekrécióban.
A második medence, vagy egy felhasználásra kész inzulinkészlet, vagy egy tartalék készlet, amely az inzulin tartalmú granulátumok adenozin-trifoszfát-függő mobilizációját igényli, fokozatosan az első medencére, majd exocitózisra lép, valójában a b-sejtekben lévő inzulin tartalékok 90–95% -át képviseli. ez az időegység.
Kétségtelen, hogy az inzulinszekréció mindkét fázisa fontos a normál glükóz homeosztázis fenntartásában. Jelenleg azonban sokkal nagyobb figyelmet fordítanak az inzulinszekréció első fázisára. Feltételezzük, hogy ez a fő meghatározó tényező az inzulin "korai" felszabadulásában az élelmiszer vagy glükóz lenyelése után az első 30 percben.
Érdekes megjegyezni, hogy a hasnyálmirigy-b-sejtek glükózstimulációra adott inzulinszekréciós választ az első fázis kialakulása, amely közvetlenül a glükóz intravénás beadása után jelenik meg. Ezt követi az inzulin szekréció csökkenése a legalacsonyabb értékekig, majd a válasz hosszabb második fázisának kialakulása. Az inzulinszekréció első fázisa a KATF-függő (trigger) csatornák aktiválódása következtében alakul ki, ami növeli a kalcium koncentrációját és a vártnál fogva felszabadítja a granulátumokat a „felszabaduló” medencéből. Ebből következik, hogy a második fázis magában foglalja az ürítéshez szükséges granulátumok előállítását, esetleg transzlokációt és az exocitózis előtti töltési képességet. Az inzulinszekréció második fázisának kialakításáért felelős mechanizmusok közé tartozik a KATP-függő csatornák útja, mivel a kalcium koncentrációját és a további jeleket a KATF-függő csatornáktól függetlenül növelni kell. Az ilyen kiegészítő jelek mögött álló mechanizmusok még mindig ismeretlenek. A modern hipotézisek a citoszol hosszú láncú acetil-CoA, a malát-piruvát ciklus növekedését, a mitokondriumokból származó glutamát „exportját” és az ATP / ADP arány növekedését sugallják.
Emberekben minden b-sejt körülbelül 10 000 inzulin granulátumot tartalmaz, amelyek közül csak 100 „felszabadulásra kész” medence.
Nyilvánvaló, hogy a felszabadulás stimulálása még a szekréció egy stimulátorával, mint például a glükóz, számos tényező szigorúan összehangolt kölcsönhatása alapján történik a szemcsék mozgása tekintetében: a plazma membránhoz való kötődés, a felszabadulás előkészítése (töltés) és az exocitózis. Az inzulintartalmú granulátumok teljes mennyisége a b-sejtekben jelentősen meghaladja az egyetlen étkezéshez kapcsolódó glikémiához szükséges mennyiséget. Jellemző, hogy a granulákban csak a granulumok nagyon kis hányada és ennek megfelelően a teljes inzulin-tartalma válik ki a glükózstimuláció hatására [Proks P. és mtsai., 1996].
Jól ismert, hogy nem glükóz inzulin szekréciós ingerek vannak, például aminosavak, szabad zsírsavak és hormonok. Az idegrendszeri szabályozás szintén fontos szerepet játszik az inzulinszekréció stimulálásában.
Azt is meg kell jegyezni, hogy sok hormon hatással van a b-sejtekre, akár a glükózra adott inzulin válasz stimulálásával, akár szuppressziójával.
Az utóbbi években sok tudományos és gyakorlati érdeklődés a gyomor-bélrendszer hormonjainak az inzulinszekréció szabályozásában betöltött szerepének vizsgálata, és ezáltal a glükóz homeosztázis szabályozása az emberi szervezetben.
E tekintetben ki kell emelni, hogy a szakirodalomban a gasztrointesztinális traktus hormonjainak fontos szerepe van, mint például a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) és a glükóz-függő-inzulinotróp polipeptid vagy a gyomor-gátló peptid (HIP). Ezeket a hormonokat increkineknek nevezik, és hatásuk, ami a hasnyálmirigy-b-sejtek fokozott glükóz-függő inzulinszekréciójához vezet, az „inkretin hatás”. Egyébként az „inkretin hatás” először 1960-ban került ismertetésre, és tulajdonítható a peptidhormonoknak, amelyeket a bél K- és L-sejtjei választanak az élelmiszer-bevitel hatására.
A legnépszerűbb és leginkább tanulmányozott jelenleg a GLP-1.
A GLP-1 a proglukagon gén, a glukagon szupercsalád tagja, poszt-transzlációs terméke, amely peptidhormonokat, például glükagont, glükagon-szerű peptidet, glükagonszerű peptidet 2, gyomor-gátló peptidet és exendin-4-et tartalmaz. Cikkünk a GPP-1-re összpontosít.
A GLP-1-et a vékonybél entero-endokrin L-sejtjei termelik, és a szekréció szabályozását a gyomor-bél traktus endokrin sejtjeiből több intracelluláris jel segítségével végezzük, beleértve a protein-kináz A-t, a protein-kináz C-t és a kalciumot. Számos kísérleti tanulmány kimutatta, hogy a GLP-1 szekrécióját tápanyagok, valamint idegi és endokrin faktorok szabályozzák. Meg kell jegyezni, hogy a GLP-1 plazma-bazális szintje az emberekben 5-10 pM tartományban van, és étkezés után 50 pMol-ra növekszik.
A Kieffer T.Y tanulmányaiban. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), kimutatták, hogy a GLP-1 a vegyes ételek és bizonyos tápanyagok, például a glükóz, zsírsavak és az étrendi rostok bevitelére válaszul választódik ki. Így az orális glükóz emberben a GLP-1 kétfázisú növekedését eredményezte a plazmában, míg az intravénás glükóz infúzióknak minimális hatása volt [Hermann C., 1995]. Tekintettel arra, hogy a GLP-1-et termelő L-sejtek többsége a vékonybél disztális részeiben található, a plazmában a GLP-1 szintjének gyors növekedése étkezés után megfigyelhető közvetett stimuláló hatások miatt lehet. Ebben az összefüggésben Roberge J.N. (1993) feltételezést kaptunk egy proximális-disztális hurok jelenlétéről, amely tápanyag-stimuláló jeleket közvetít a proximális béltraktusból a neurális és endokrin hatások révén a distalis L-sejtekbe.
A kísérleti munka elemzése során azt javasoljuk, hogy az ISU és az acetil-kolin lehetnek ilyen jeladók. Azonban az emberekben a HIP nem stimulálja a GLP-1 szekrécióját, amelyet Nauck M.A. (1993). A szakirodalom a gastrint termelő peptid szerepét is tárgyalja [Hermann - Rinke C., 2000] és n. vagus, amely fontos szerepet játszik a GLP-1 gyors felszabadulásában a distalis L-sejtekből a tápanyagbevitelre válaszul [Rocca A.S., 1999].
Így a GLP-1 kétfázisú szekréciója előfordulhat a GLP-1 korai felszabadulását stimuláló hormonális és neurális tényezők integrációja miatt (10–15 perc), és az L-sejtekkel való közvetlen tápanyag-érintkezés stimulálja a második fázist (30–60 perc). GLP - 1 szekréció [Kieffer TY, 1999].
Bár ez a probléma kevésbé tanulmányozott, meg kell jegyezni, hogy az inzulin és a szomatosztatin - 28 [Hansen L., 2000], valamint a galanin neuropeptid [Hermann - Rinke C., 2000] elnyomódik a GLP - 1 szekréciójával.
A keringő, biológiailag aktív GLP-1 felezési ideje kevesebb, mint 2 perc. Ilyen rövid plazma felezési idő a plazmában a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) enzim proteázaktivitásának köszönhető. A DPP-IV-t sok szövetben és szervben, köztük a hasnyálmirigyben, a központi idegrendszerben, a vékonybél endotéliumának vaszkuláris hálózatában fejezik ki, amely a GLP-1 szekréció helyéhez közeli.
Meg kell jegyezni, hogy a GLP-1 elsődleges útvonala a veséken keresztül történik, olyan mechanizmusokkal, amelyek magukban foglalják a glomeruláris szűrést és a tubuláris metabolizmust [Dearcor C.F., 1996]. Ebben a tekintetben érdeklődésre érdemes az adatok, hogy a bilaterális nephrectomia vagy urémiás betegeknél az immunreaktív GLP-1 szintje a plazmában emelkedett.
A GLP-1 többszörös biológiai hatásai különböző szinteken jelentkeznek (1. táblázat).
Azt találtuk, hogy a GLP-1 hatása nem korlátozódik kizárólag a b-sejtekből származó inzulint tartalmazó szekréciós granulák fokozott exocitózisára, de az 1. táblázatban bemutatott adatokból következően a GLP-1 is befolyásolja a hasnyálmirigy α-sejtjeit, elnyomva a glükagon szekréciót, amely viszont korlátozza a glükóz postprandialis növekedését.
A GLP-1 fokozza a szigetsejtek regenerálódását azáltal, hogy befolyásolja a transzkripciós faktorokat, például a PDX-1-et. Ez a GLP-1 növekedési hatása szerepet játszhat a szigetek adaptálásában a b-sejtek növekvő követelményeivel, például az inzulinrezisztencia körülményei között, az elhízás hátterében. A GLP-1-nek extra hasnyálmirigy hatása van, beleértve az inzulin-függő glükózeloszlást és az inzulinérzékenység javulását [M.A. Nauck és munkatársai, 1997].
Különösen érdekesek az adatok, hogy a GLP-1 hatását erős amplifikáció jelzi, mint az inzulinszekréció robbanása (vaku). A GLP-1 beadása azonban nem befolyásolja a pulzáló inzulin szekréció gyakoriságát és amplitúdóját [Porksen W., 1998].
Ezenkívül bizonyíték van arra, hogy a GLP-1 olyan anyagként működik, amely növeli a b-sejtek glükózérzékenységét. Tehát a GLP-1 elősegítheti az ATP képződését a mitokondriumokban. Mindenesetre az a tény, hogy az ATP-re érzékeny káliumcsatornákhoz kötődő szulfonil-karbamid-gyógyszerek és azok bezárása, ezáltal membrán depolarizációt és kalciumionok beáramlását a sejtbe, jelentős klinikai jelentőséggel bír. Így a GLP-1 izolált patkány hasnyálmirigybe történő beadása alacsony glükózkoncentrációjú perfúziós oldatban, amely általában nem befolyásolja az inzulin szekréciót, az inzulin szekréció szignifikáns stimulációjához vezetett, amikor a szulfonil-karbamid készítményeket előzőleg a mirigybe injektáltuk. Kimutatták, hogy a cAMP, amely a GLP-1 receptorok aktiválása eredményeként alakul ki, szintén közvetlenül befolyásolhatja az exocitózis folyamatát, és a kutatók szerint ez az eljárás a teljes szekréciós inzulin válasz 70% -át teszi ki. A GLP-1 hatásának a vérben a glükózkoncentrációra gyakorolt ​​függőségének klinikailag fontos következménye természetesen a normál vagy a normál éhgyomri glikémiához képest természetesen az, hogy a GLP-1 nem okozhat súlyos hipoglikémia kialakulását (kivéve, ha esetleg szulfonil-karbamidokkal történő egyidejű alkalmazás).
Nemrégiben kimutatták, hogy a GLP-1 gátolja a b-sejt apoptózist. Tekintettel arra, hogy az apoptózis és a proliferációs folyamatok egyensúlya támogatja a normál b-sejtek számát, ezek az adatok nagy érdeklődést mutatnak, és megnyitják annak a lehetőségét, hogy a GLP-1 hatásos lehet a b-sejtes apoptózissal kapcsolatos patológiás állapotokban. Mindez azt sugallja, hogy a GLP-1 képes lehet az új b-sejtek (neogenezis) kialakulását stimulálni a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél és elégtelen számú működő sejten (bár még nem világos, hogy ez az eljárás hogyan fejeződik ki az emberekben).
Különösen érdekesek a HIP és a GLP-1 szekréció vizsgálatára vonatkozó adatok a 2. típusú cukorbetegségben.
Például a Toft-Nielsen-tanulmányban megállapították, hogy a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek éhgyomri HIP-szintje közel áll a normál értékekhez. Ezzel egyidejűleg ezek a szerzők a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegek GLP-1 szekrécióját tanulmányozták e betegségben az etogormon jelentős rendellenességeit.
Ha az inzulin szekréciót orális és intravénás glükózterhelésre hasonlítjuk ugyanazon glükózkoncentráció mellett, kiderült, hogy az orális beadásra szánt inzulin szekréció feleslege egészséges egyéneknél szignifikánsan magasabb volt, mint a 2. típusú diabetes mellitusban [Nauck, 1986].
A 2-es típusú diabetes mellitusban az inkretin hatás megsértéséről beszélve fontos hangsúlyozni, hogy ezzel a betegséggel a GLP-1 szekréciója 20–30% -kal csökken, miközben az inzulin-stimuláló hatást általában megtartja. Ugyanakkor hangsúlyozni kell, hogy a diabetes mellitusban a HIP szekréciója nem változik, de a hasnyálmirigy b-sejtjeire kifejtett stimuláló hatása csökken.
Ezeknek a rendellenességeknek az okait nem határozzák meg véglegesen, bár a legtöbb kutató arra a következtetésre jut, hogy a GLP-1 szekréciójának megsértése nyilvánvalóan a 2. típusú cukorbetegség következménye.
Összefoglalva elmondható, hogy az elmúlt évtizedben az alapvető és a klinikai kutatásnak köszönhetően új és ígéretes tendencia alakult ki a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében, az inkretin hatás felhasználásával. Így tanulmányozták a GLP-1 tulajdonságait és terápiás potenciálját, és ma már nem kétséges a terápiás hatékonysága. E tekintetben alapvetően fontos a glükózfüggő inzulinszekréció stimulálása és a glükagon szekréció gátlása. Ugyanakkor a hasnyálmirigy-b-sejtek apoptózisának lehetséges gátlása és regenerálódásuk reményt ad arra, hogy a 2-es típusú cukorbetegség esetén leállítható a működő b-sejtek tömegének progresszív csökkenése inzulinszekréciós hiány kialakulásával.
Az Eli Lilly és az Amilin Pharmaceuticals által közösen végzett sokéves klinikai kutatás eredménye az exenatid, a GLP-1 exogén funkcionális analógja és az inkretin mimetikumok osztályának első képviselője. Az exenatid 2-es típusú cukorbetegség esetén a metformin, a szulfonil-karbamidszármazék vagy a metformin és egy szulfonil-karbamid-származék kombinációjaként adható a glikémiás kontroll javítása céljából. Az exenatid tagadhatatlan előnye, amely lehetővé teszi annak klinikai alkalmazását (szemben a GLP-1-vel), hosszú felezési ideje 2,4 óra (1-2 perc a GLP-1 esetében). Az exenatid aminosav-szekvencia részben megfelel a humán GLP-1 szekvenciának, aminek eredményeként kötődik és aktiválja a GLP-1 receptorokat az emberben, ami a glükóz-függő szintézis és inzulinszekréció növekedéséhez vezet a hasnyálmirigy-b-sejtekből ciklikus AMP-vel és / vagy más intracelluláris jelátviteli útvonalakkal. Ugyanakkor az exenatid stimulálja az inzulin felszabadulását a b-sejtekből emelkedett glükózkoncentrációk jelenlétében, minimálisan befolyásolva az inzulin felszabadulását normál glikémiában, ami alacsony hipoglikémia kockázathoz vezet. A szénhidrát anyagcseréjének normalizálása az exenatid kinevezésekor nemcsak az inzulinszintézis glükózfüggő stimulálása miatt érhető el, hanem olyan fontos hatások megvalósításával is, mint a nem megfelelően megnövekedett glükagonszint csökkentése, étvágycsökkenés, a gyomor tartalmának kiürülésének gátlása és a b-sejtek tömegének növekedése a proliferáció és stimuláció következtében. neogenesis, másrészt az apoptózis gátlása. Mindezek biztosítják, hogy az inkretin utánozza a helyét a cukorbetegség kezelésére használt gyógyszerek sorozatában.

2006 szeptemberében Alexander Sergeevich Ametov, egy jól ismert endokrinológus doktor.